[论文解读] Complete characterization of robust perfect adaptation in biochemical reaction networks

Yuji Hirono, Ankit Gupta+1 more|arXiv (Cornell University)|Jul 14, 2023

Gene Regulatory Network AnalysisBiochemistry, Genetics and Molecular Biology被引用 3

一句话总结

本文提出一种拓扑框架，通过识别特定的子网络结构——标记缓冲结构（labeled buffering structures），完全表征生化反应网络中鲁棒完美适应（RPA）的特性，该结构可保证RPA不依赖于动力学参数。核心贡献是‘鲁棒适应是拓扑的’（RAT）原理，该原理确立了RPA源于拓扑不变量，从而实现对所有具备RPA能力的网络的系统性枚举，并推广至流形调控。

ABSTRACT

Perfect adaptation is a phenomenon whereby the output variables of a system can maintain certain values despite external disturbances. Robust perfect adaptation (RPA) refers to an adaptation property that does not require fine-tuning of system parameters. RPA plays a vital role for the survival of living systems in unpredictable environments. However, complex interaction patterns in biochemical systems pose a significant challenge in identifying RPA and associated regulatory mechanisms. The goal of this paper is to present a novel approach for finding all RPA properties that are realized for a generic choice of kinetics for general deterministic chemical reaction systems. This is accomplished by proving that an RPA property is represented by a subnetwork with certain topological features. This connection is exploited to show that these structures generate all kinetics-independent RPA properties, allowing us to systematically identify all RPA properties by enumerating these subnetworks. An efficient method is developed for this enumeration, and we provide a computational package for this purpose. We pinpoint the integral feedback controllers that work in concert to realize each RPA property, casting our results into the familiar control-theoretic paradigm of the Internal Model Principle. We further generalize the regulation problem to the multi-output scenario where the target values belong to a manifold of nonzero dimension, and provide a sufficient condition for this. The present work significantly advances our understanding of regulatory mechanisms that lead to RPA in endogenous biochemical systems, and it also provides rational design principles for synthetic controllers. The present results indicate that an RPA property is essentially equivalent to the existence of a "topological invariant", which is an instance of what we call the "Robust Adaptation is Topological"(RAT) principle.

研究动机与目标

• 在不进行动力学微调的前提下，识别一般确定性化学反应网络中所有可能的鲁棒完美适应（RPA）特性。
• 建立一种与反应速率动力学无关的RPA拓扑判据。
• 将RPA推广至多输出系统，其中目标值位于非零维流形上（即流形RPA）。
• 提供一种计算框架，利用标记缓冲结构系统枚举所有具备RPA能力的网络拓扑。
• 通过积分反馈控制器，将RPA机制与控制理论原理（特别是内部模型原理）统一起来。

提出的方法

• 定义并表征‘标记缓冲结构’——特定的子网络拓扑，可产生与动力学无关的RPA特性。
• 证明：相对于系统参数的RPA等价于此类标记缓冲结构的存在。
• 开发一种算法，利用线性代数与谱方法，系统枚举给定网络中所有标记缓冲结构。
• 使用化学计量矩阵及其子矩阵，计算诸如涌现守恒量和丢失守恒量等拓扑不变量。
• 应用内部模型原理，表明每个RPA机制均对应于通过缓冲结构实现的积分反馈控制器。
• 通过推导调节至非零维流形的拓扑条件，将该框架推广至流形RPA。

实验结果

研究问题

• RQ1 生化反应网络中哪些拓扑特征可保证不依赖于动力学参数的鲁棒完美适应？
• RQ2 如何在一般反应网络中系统性枚举所有可能的RPA特性？
• RQ3 RPA的概念能否超越单点设定点，推广至非零维流形上的调控？
• RQ4 标记缓冲结构在控制理论意义上如何对应于积分反馈控制器？
• RQ5 守恒量（涌现、丢失或固有）在实现RPA和流形RPA中的作用是什么？

主要发现

• 生化网络中的鲁棒完美适应（RPA）完全由特定的拓扑子网络结构——即标记缓冲结构——的存在所表征。
• 标记缓冲结构的存在可确保任意质量作用动力学下的RPA，从而建立一种与动力学无关的机制。
• 本文证明RPA等价于拓扑不变量的存在，从而提出‘鲁棒适应是拓扑的’（RAT）原理。
• 开发了一种高效算法用于枚举所有标记缓冲结构，从而实现对网络中所有RPA特性的完整表征。
• 该框架将RPA推广至多输出系统，其中目标为非零维流形，称为‘流形RPA’，并提供了充分的拓扑条件。
• 实现了计算软件包RPAFinder，用于计算涌现守恒量、丢失守恒量以及拓扑不变量空间，并在酿酒酵母乙醇生产等生物实例中验证了理论的有效性。