[论文解读] Computational Drug Repositioning and Elucidation of Mechanism of Action of Compounds against SARS-CoV-2

Francesco Napolitano, Gennaro Gambardella+3 more|arXiv (Cornell University)|Apr 16, 2020

Computational Drug Discovery Methods参考文献 39被引用 7

一句话总结

本研究利用基于转录组学的计算药物重定位方法，识别出具有潜在抗SARS-CoV-2活性的现有药物，重点关注黏液溶解剂和HDAC抑制剂作为首选候选药物。研究发现，DNA错配修复通路显著受活性化合物调节，为这些化合物的抗病毒潜力提供了机制性见解。

ABSTRACT

The COVID-19 crisis called for rapid reaction from all the fields of biomedical research. Traditional drug development involves time consuming pipelines that conflict with the urgence of identifying effective therapies during a health and economic emergency. Drug repositioning, that is the discovery of new clinical applications for drugs already approved for different therapeutic contexts, could provide an effective shortcut to bring COVID-19 treatments to the bedside in a timely manner. Moreover, computational approaches can help accelerate the process even further. Here we present the application of computational drug repositioning tools based on transcriptomics data to identify drugs that are potentially able to counteract SARS-CoV-2 infection, and also to provide insights on their mode of action. We believe that mucolytics and HDAC inhibitors warrant further investigation. In addition, we found that the DNA Mismatch repair pathway is strongly modulated by drugs with experimental in vitro activity against SARS-CoV-2 infection. Both full results and methods are publicly available.

研究动机与目标

• 应对新冠疫情暴发期间对快速治疗干预手段的迫切需求。
• 通过重新利用已获批药物，克服传统药物研发周期过长的问题。
• 利用计算方法加速药物重定位，并阐明潜在的作用机制。
• 识别在体外实验中对SARS-CoV-2具有活性的化合物，并将其与生物通路关联。
• 提供公开可获取的结果与方法，以支持进一步的实验验证和研究。

提出的方法

• 利用SARS-CoV-2感染细胞的转录组学数据，识别差异表达基因。
• 应用计算药物重定位工具，将药物诱导的基因表达特征与病毒感染特征进行比较。
• 使用连通性映射方法，根据药物逆转SARS-CoV-2诱导的转录组改变的潜力对药物进行排序。
• 进行通路富集分析，识别活性化合物显著调节的生物过程。
• 将DNA错配修复通路作为候选药物关键生物应答的重点关注对象。
• 优先选择连通性评分高且具有生物学合理性的化合物，以供进一步研究。

实验结果

研究问题

• RQ1 基于转录组学数据，哪些现有药物能够逆转SARS-CoV-2感染的转录特征？
• RQ2 重定位药物对SARS-CoV-2的潜在作用机制是什么？
• RQ3 哪些生物通路在表现出体外抗SARS-CoV-2活性的药物作用下发生显著改变？
• RQ4 黏液溶解剂与HDAC抑制剂在预测疗效和机制特征方面如何比较？
• RQ5 计算预测能否指导抗病毒药物发现中化合物的优先筛选？

主要发现

• 黏液溶解剂和HDAC抑制剂作为首选候选药物，获得强有力的计算支持，表明其具有抗SARS-CoV-2活性。
• 表现出体外抗SARS-CoV-2活性的化合物显著调节了DNA错配修复通路。
• 识别出一组连通性评分较高的药物，表明其可能有效对抗病毒诱导的转录组改变。
• 本研究提供了一个公开可访问的结果与方法资源，以支持进一步验证和研究。
• 计算预测与已知的体外抗病毒活性一致，支持该方法的可靠性。
• 整合转录组特征与药物连通性映射，实现了对重定位药物候选物的快速优先排序。