[论文解读] Computational evidence on repurposing the anti-influenza drugs baloxavir acid and baloxavir marboxil against COVID-19

Sahoo Sk, Seshu Vardhan|arXiv (Cornell University)|Sep 2, 2020

Computational Drug Discovery Methods参考文献 20被引用 6

一句话总结

本计算研究探讨了已获批的抗流感药物巴洛沙韦酸（BXA）和巴洛沙韦马布酯（BXM）在治疗SARS-CoV-2中的潜在再利用价值。分子对接结果显示，BXA能有效结合SARS-CoV-2主蛋白酶（Mpro）和RNA依赖性RNA聚合酶（RdRp）的活性位点，其表现优于仅能结合RdRp的BXM，表明BXA在治疗COVID-19方面可能更具潜力。

ABSTRACT

The main reasons for the ongoing COVID-19 (coronavirus disease 2019) pandemic are the unavailability of recommended efficacious drugs or vaccines along with the human to human transmission nature of SARS-CoV-2 virus. So, there is urgent need to search appropriate therapeutic approach by repurposing approved drugs. In this communication, molecular docking analyses of two influenza antiviral drugs baloxavir acid (BXA) and baloxavir marboxil (BXM) were performed with the three therapeutic target proteins of severe acute respiratory syndrome coronavirus 2 (SARS-CoV-2), i.e., main protease (Mpro), papain-like protease (PLpro) and RNA-dependent RNA polymerase (RdRp). The molecular docking results of both the drugs BXA and BXM were analysed and compared. The investigational drug BXA binds at the active site of Mpro and RdRp, whereas the approved drug BXM binds only at the active site of RdRp. Also, comparison of dock score revealed that BXA is binding more effectively at the active site of RdRp than BXM. The computational molecular docking revealed that the drug BXA may be more effective against COVID-19 as compared to BXM.

研究动机与目标

• 评估巴洛沙韦酸（BXA）和巴洛沙韦马布酯（BXM）作为COVID-19治疗药物的潜在价值。
• 评估BXA和BXM与SARS-CoV-2关键病毒蛋白（Mpro、PLpro和RdRp）之间的分子相互作用。
• 使用计算对接方法比较两种药物在这些靶标活性位点的结合亲和力和稳定性。
• 基于对接评分，确定BXA或BXM中哪一种在抑制SARS-CoV-2复制方面具有更强潜力。

提出的方法

• 使用AutoDock Vina软件进行分子对接模拟，以预测结合模式和亲和力。
• 靶向SARS-CoV-2三种蛋白：主蛋白酶（Mpro）、木瓜样蛋白酶（PLpro）和RNA依赖性RNA聚合酶（RdRp）。
• 以目标蛋白的晶体结构作为对接受体，配体为BXA和BXM。
• 分析结合构象和结合评分（对接评分），以评估配体-蛋白相互作用的强度与特异性。
• 比较BXA和BXM在所有三个靶标中的对接评分，以确定相对结合效力。
• 聚焦于活性位点结合，以评估对病毒复制机制的潜在抑制作用。

实验结果

研究问题

• RQ1 巴洛沙韦酸（BXA）是否在SARS-CoV-2 Mpro、PLpro和RdRp的活性位点表现出强结合亲和力？
• RQ2 巴洛沙韦马布酯（BXM）是否能有效结合到相同SARS-CoV-2靶标的活性位点？
• RQ3 BXA和BXM在三个病毒靶标中的对接评分如何比较？
• RQ4 在BXA和BXM中，哪一种药物对关键SARS-CoV-2酶表现出更优的预测结合亲和力？
• RQ5 计算对接结果能否支持将BXA或BXM再利用为潜在抗SARS-CoV-2治疗药物？

主要发现

• 巴洛沙韦酸（BXA）能有效结合SARS-CoV-2主蛋白酶（Mpro）的活性位点。
• BXA在RNA依赖性RNA聚合酶（RdRp）的活性位点也表现出强结合，提示其可能抑制病毒RNA合成。
• 巴洛沙韦马布酯（BXM）仅在RdRp的活性位点结合，而在Mpro或PLpro上未观察到显著结合。
• BXA在RdRp上的对接评分高于BXM，表明BXA对RdRp具有更强的预测结合亲和力。
• 在多个SARS-CoV-2靶标中，尤其是RdRp上，BXA表现出优于BXM的预测结合效力。
• 计算结果表明，与BXM相比，BXA更有可能成为再利用为抗SARS-CoV-2治疗药物的优选候选药物。