[论文解读] Cooperativity, sensitivity and noise in biochemical signaling

William Bialek, Sima Setayeshgar|ArXiv.org|Dec 31, 2005

Advanced Biosensing Techniques and Applications被引用 4

一句话总结

本文表明，生化信号传导中的协同作用可提高响应灵敏度，但无法降低由配体浓度扩散噪声所设定的根本物理检测极限。尽管协同作用可抑制动力学噪声，但Berg-Purcell扩散噪声底限仍不可改变，这意味着协同系统在原则上无法检测到比非协同系统更小的信号。

ABSTRACT

Cooperative interactions among the binding of multiple signaling molecules is a common mechanism for enhancing the sensitivity of biological signaling systems. It is widely assumed that this increase in sensitivity of the mean response implies the ability to detect smaller signals. We show that, quite generally, there is a component of the noise in such systems that can be traced to the random arrival of the signaling molecules at their receptor sites, and this diffusive noise is not reduced by cooperativity. Cooperativity makes it easier for real systems to reach this physical limit, but cannot reduce the limit itself.

研究动机与目标

• 研究配体-受体结合中的协同作用是否能降低限制小浓度变化检测的根本噪声底限。
• 确定协同系统是否能够超越由扩散和热涨落所设定的物理检测极限。
• 调和协同作用在分子传感中与Berg-Purcell噪声极限的关系。
• 分析内部受体状态和结合动力学如何对信号响应噪声产生贡献。
• 确立即使在高协同作用下，扩散噪声底限仍为绝对极限。

提出的方法

• 使用统计力学和自由能景观，形式化具有多个结合状态的受体系统。
• 应用涨落-耗散定理，将受体占据率的涨落与响应灵敏度和噪声关联起来。
• 推导受体状态种群对化学势和配体浓度变化的敏感度。
• 使用频域分析计算噪声功率谱，并提取有效浓度噪声底限。
• 提出一种广义噪声模型，将Berg-Purcell极限的扩散噪声与结合/解离动力学引起的动力学噪声分离。
• 通过包含显式速率常数和协同参数的两状态转录因子结合模型验证结果。

实验结果

研究问题

• RQ1 配体结合中的协同作用是否能降低生化信号传导中浓度检测的根本物理极限？
• RQ2 协同作用如何影响受体占据率对配体浓度微小变化的噪声响应？
• RQ3 协同系统在多大程度上可逼近Berg-Purcell扩散噪声极限？
• RQ4 在分子传感中，与扩散噪声相比，动力学噪声（来自结合/解离）的贡献有多大？
• RQ5 是否存在一个无法通过提高协同作用来突破的物理信号检测极限？

主要发现

• 协同作用可降低对信号检测极限的动力学噪声贡献，但无法降低由配体扩散所设定的扩散噪声底限。
• 浓度检测的物理极限由Berg-Purcell公式给出：$ \Delta c / \bar{c} \sim 1 / \sqrt{D \ell \bar{c} \tau_{\rm avg}} $，该公式无法通过协同作用改变。
• 对于大量协同结合位点 $ N_r $，动力学噪声项可忽略不计，使系统可逼近扩散噪声极限。
• 受体响应中的噪声由两项组成：一项来自配体的扩散到达（Berg-Purcell极限），另一项来自内部受体动力学，后者可被协同作用抑制。
• 即使协同作用极高，系统仍无法检测到低于扩散噪声底限的浓度变化分数。
• 涨落-耗散定理确认，受体占据率的噪声在热力学上受到限制，仅靠放大无法降低。