[论文解读] Correlative-causative structures and the 'pericause': an analysis of causation and a model based on cellular biology

Sepehr Ehsani|arXiv (Cornell University)|Oct 1, 2013

Bioinformatics and Genomic Networks参考文献 14被引用 3

一句话总结

本文提出了“pericause”——一种情境化框架，用于在复杂生物系统中调节因果效应——通过在细胞生物学中建模相关数据来实现因果关系。该研究提出了一套正式结构，以区分相关性与因果性，利用细胞网络解释为何在常见疾病中，不同的上游原因可能在pericausal环境中导致相同的表型结果。

ABSTRACT

The advent of molecular biology has led to the identification of definitive causative factors for a number of diseases, most of which are monogenic. Causes for most common diseases across the population, however, seem elusive and cannot be pinpointed to a limited number of genes or genetic pathways. This realization has led to the idea of personalized medicine and treating each case individually. Nevertheless, since each common disease appears to have the same endpoint and phenotypic features in all diagnosed individuals, the search for a unifying cause will still continue. Given that multivariate scientific data is of a correlative nature and causation is always inferred, a simple formalization of the general structure of cause and correlation is presented herein. Furthermore, the context in which a causal structure could take shape, termed the 'pericause', is proposed as a tractable and uninvestigated concept which could theoretically play a crucial role in determining the effects of a cause.

研究动机与目标

• 解决在缺乏单一遗传触发因素的情况下，识别常见多因素疾病中统一病因的挑战。
• 正式区分生物数据中相关关系与因果关系，特别是在高维多变量测量的系统中。
• 提出“pericause”作为新颖的理论构念，为因果效应在生物网络中的表现提供上下文。
• 开发一个基于细胞生物学的模型，解释尽管基础原因各异，个体之间为何会出现一致的表型结果。
• 提供一个框架，将个体化的病因与共享的疾病终点相协调，支持个性化医学。

提出的方法

• 提出一种正式的因果结构，以区分生物系统中相关模式与实际因果机制。
• 引入“pericause”作为动态的、依赖于情境的环境，使因果效应能够从相关数据中浮现。
• 利用细胞生物学原理，特别是信号传导和调控网络，建模因果关系，以模拟不同上游输入如何产生相同的表型输出。
• 将该模型应用于缺乏单基因病因的常见疾病，通过网络层面分析推断因果通路。
• 采用系统层面的方法，映射多种遗传和环境因素如何通过pericausal框架汇聚到共同的疾病表型。
• 采用概念性框架而非计算建模，重点在于理论整合因果关系与相关性在生物系统中的作用。

实验结果

研究问题

• RQ1 在具有多变量数据的复杂生物系统中，如何正式区分因果关系与相关性？
• RQ2 哪些情境因素使一个原因能在生物网络中产生特定效应，以及如何对这些因素进行建模？
• RQ3 为何常见疾病尽管缺乏可识别的单基因病因，仍表现出一致的表型？
• RQ4 是否可以构建一个统一框架，解释不同个体中多种病因导致相同疾病结局的现象？
• RQ5 “pericause”在调节异质性生物输入之间的因果效应中发挥何种作用？

主要发现

• “pericause”被提出为一种理论构念，为因果效应从相关数据中浮现提供必要的上下文。
• 缺乏单一遗传病因的常见疾病，仍可能通过pericausal环境的中介作用，存在统一的因果机制，从而解释一致的表型结果。
• 仅靠相关数据无法识别真正的原因；必须借助正式结构才能推断因果关系，尤其是在复杂多变量系统中。
• 细胞网络是理解不同上游因素如何产生相同下游表型的可行生物模型。
• pericausal框架为调和个人化病因与共享疾病终点提供了理论基础，支持未来系统层面的疾病建模。
• 该模型表明，复杂疾病中的因果关系并非由单一因素决定，而是由其在pericausal语境中的相互作用所决定。