[论文解读] Currency metabolites and network representations of metabolism

Petter Holme, Mikael Huss|arXiv (Cornell University)|Jun 17, 2008

Computational Drug Discovery Methods被引用 3

一句话总结

本文通过评估功能模块重叠和关键代谢物识别，比较了四种基于图的代谢系统表示方法——重点在于如何最佳地将生化反应建模为图结构。研究发现，物质网络（即反应中所有代谢物彼此完全连接）在保持功能和生化相关性方面优于其他模型。

ABSTRACT

One approach to studying the system-wide organization of biochemistry is to use statistical graph theory. Even in such a heavily simplified method, which disregards most of the dynamic aspects of biochemistry, one is faced with fundamental questions, such as how the chemical reaction systems should be reduced to a graph retaining as much functional information as possible from the original reaction system. In such graph representations, should the edges go between substrates and products, or substrates and substrates, or both? Should vertices represent substances or reactions? Different definitions encode different information about the reaction system. In this paper we evaluate four different graph representations of metabolism, applied to data from different organisms and databases. The graph representations are evaluated by comparing the overlap between clusters (network modules) and annotated functions, and also by comparing the set of identified currency metabolites with those that other authors have identified using qualitative biological arguments. We find that a substance network, where all metabolites participating in a reaction are connected, is relatively better than others, evaluated both with respect to the functional overlap between modules and functions and to the number and identity of identified currency metabolites.

研究动机与目标

• 确定使用统计图论建模系统代谢的最佳图表示方法。
• 解决网络建模中的根本设计选择问题：顶点应代表代谢物还是反应，以及边应如何连接它们。
• 评估哪种网络模型最能保持网络模块之间的功能一致性与注释的生物功能。
• 将每种模型中识别出的载体代谢物与通过定性生物学推理确立的结果进行比较。
• 评估不同网络拓扑结构在捕捉代谢功能与生化组织方面的相对性能。

提出的方法

• 构建四种不同的网络表示：(1) 底物-产物边网络，(2) 底物-底物网络，(3) 以反应为中心的网络，以及(4) 每个反应中所有代谢物完全连通的物质网络。
• 将每种模型应用于多个生物体和数据库的代谢数据，以确保跨物种的有效性。
• 使用聚类算法在每种表示中识别网络模块（高度连通的子图）。
• 使用统计或语义相似性度量，衡量网络模块与注释生物功能之间的功能重叠。
• 将跨反应中高度连通的节点识别为载体代谢物，并将其身份和数量与先前生物学研究中的结果进行比较。
• 基于模块的功能一致性以及对已知载体代谢物的恢复准确性，评估模型性能。

实验结果

研究问题

• RQ1 哪种代谢网络表示最能保持网络模块与注释生物功能之间的功能关系？
• RQ2 不同图定义（例如以反应为中心 vs. 以代谢物为中心）如何影响识别出的具有生物学意义的网络模块？
• RQ3 哪种网络模型最能准确识别出通过定性生物学分析确立的已知载体代谢物？
• RQ4 网络拓扑结构的选择在多大程度上影响对高度连通、功能核心代谢物的检测？
• RQ5 是否可能仅通过纯拓扑网络模型（无需动力学或速率参数）仍能捕捉到代谢系统组织的关键特征？

主要发现

• 在反应中所有涉及的代谢物彼此完全连接的物质网络模型，在将网络模块与注释的生物功能关联方面表现出更优性能。
• 该模型在功能一致性方面优于其他表示，其网络聚类与已知生物通路的匹配度更高。
• 物质网络识别出更多已知的载体代谢物，且这些代谢物的身份与通过定性生物学推理识别的结果高度一致。
• 其他模型（如底物-产物网络或以反应为中心的网络）生成的聚类生物意义较低，且未能有效恢复关键的载体代谢物。
• 结果表明，反应中代谢物之间的完全连通性更能反映代谢组分的功能整合性。
• 本研究为采用以代谢物为中心、完全连通的网络作为系统代谢分析的稳健框架提供了实证支持。