[论文解读] De novo antibody design with SE(3) diffusion

Daniel Cutting, Frédéric A. Dreyer+3 more|arXiv (Cornell University)|May 13, 2024

Monoclonal and Polyclonal Antibodies Research被引用 10

一句话总结

IgDiff 是一个抗体变量域扩散模型，能够生成可设计、全新骨架结构并显示实验表达，在抗体设计任务上超越最先进的骨架扩散模型。

ABSTRACT

We introduce IgDiff, an antibody variable domain diffusion model based on a general protein backbone diffusion framework which was extended to handle multiple chains. Assessing the designability and novelty of the structures generated with our model, we find that IgDiff produces highly designable antibodies that can contain novel binding regions. The backbone dihedral angles of sampled structures show good agreement with a reference antibody distribution. We verify these designed antibodies experimentally and find that all express with high yield. Finally, we compare our model with a state-of-the-art generative backbone diffusion model on a range of antibody design tasks, such as the design of the complementarity determining regions or the pairing of a light chain to an existing heavy chain, and show improved properties and designability.

研究动机与目标

• 从结构驱动的生成建模出发进行全新蛋白质设计以应用于抗体。
• 将 SE(3) 扩散扩展以处理成对的重链和轻链可变区。
• 评估生成的抗体在可设计性、新颖性和实验表达性方面。
• 将 IgDiff 与抗体工程任务中的状态-of-the-art 骨架扩散模型进行比较。
• 提供设计任务（CDR 设计、轻链配对、CDRH3 长度变化）并评估性能。

提出的方法

• 在抗体骨架上采用 SE(3) 扩散框架，配对重链/轻链（SE(3)^N）。
• 将骨架表示为 SE(3) 中的框架 T_i，由 N*、C_alpha*、C、O 坐标和 SO(2) 的扭转 psi 构成。
• 使用黎曼分数基模型，分数网络 s_theta，训练通过去噪分数匹配损失（L_DSM）。
• 将损失分解为平移和旋转分量（L_DSM = L_DSM^x + L_DSM^r），并在 t≈0 附近添加辅助损失 L_bb 和 L_2D，以改善细粒度骨架细节。
• 在 OAS 的合成抗体结构（ABB2-predicted）上训练，并微调 FrameDiff 权重；包括链断编码和链类型 masking。
• 通过 Euler–Maruyama 在 SE(3)^N 上进行采样，使用测地线行走，利用预测的扭转 psi 重构 O 原子；使用 AbMPNN 的逆折叠来预测序列。

Figure 1: Left: Schematic representation of an antibody. Centre: Backbone atoms of the variable region, showing both a heavy (green) and light (blue) chain domain. Right: The parametrisation of residues into frames used by the diffusion model, with each frame consisting of four heavy atoms connected

实验结果

研究问题

• RQ1 IgDiff 能否生成看似合理、可设计且新颖的成对重链/轻链抗体可变区？
• RQ2 IgDiff 在抗体设计任务上与现有骨架扩散模型（如 RFDiffusion）相比如何？
• RQ3 生成的抗体在可设计性和新颖性方面（二面角分布、CDR 环的常规形式）表现如何？
• RQ4 IgDiff 生成的抗体在序列恢复通过抗体特定的逆折叠后表达性高吗，是否保持结构完整性？
• RQ5 条件设计对如所有 CDR 设计、轻链设计和 CDRH3 长度变化等设计任务的有效性如何？

主要发现

• IgDiff 产生高度可设计的抗体，具有新颖的结合区域和骨架二面角，与参考抗体分布高度一致。
• 生成的抗体的 Ramachandran 分布与 OAS 派生结构相符，在大多数样本的各区域达到 scRMSD 小于 2 Å。
• 大约 88% 的生成抗体通过区域级的可设计性测试；79.1% 通过全可变域的基于 RMSPE 的一致性检查。
• 无条件设计的 IgDiff 在 CDR H3 具有显著的新颖性，以及各 CDR 环之间的多样性，平均 CDR H3 RMSD 与最近训练样本约 1.39–1.50 Å。
• 实验验证：从 28 条选定抗体序列中高产量表达，证实 IgDiff 设计的实际可行性。
• 在条件设计任务中，IgDiff 在自一致性（scRMSD）和典型簇匹配方面普遍优于 RFDiffusion；轻链设计和 CDRH3 长度变化显著改进。

Figure 2: Examples of IgDiff generated antibody structures. Light chains are highlighted in blue, heavy chains in green. (A-B) Unconditionally generated antibodies. (A) IgDiff generated antibody (dark green/dark blue) compared to ABodyBuilder2 prediction on the lowest self-consistency RMSD sequence