[论文解读] De novo design of protein target specific scaffold-based Inhibitors via Reinforcement Learning

Andrew McNaughton, Mridula S. Bontha+3 more|arXiv (Cornell University)|May 21, 2022

Computational Drug Discovery Methods被引用 7

一句话总结

本文提出3D-MolGNN RL，一种强化学习框架，通过基于3D骨架的生成模型在三维空间中逐原子构建分子，实现蛋白-靶点特异性抑制剂的设计。该框架整合了三维蛋白口袋几何结构与多目标奖励函数，以优化结合亲和力、效力及合成可及性，在QED方面较现有Mpro抑制剂提升超过50%，在溶解度方面提升超过40%。

ABSTRACT

Efficient design and discovery of target-driven molecules is a critical step in facilitating lead optimization in drug discovery. Current approaches to develop molecules for a target protein are intuition-driven, hampered by slow iterative design-test cycles due to computational challenges in utilizing 3D structural data, and ultimately limited by the expertise of the chemist - leading to bottlenecks in molecular design. In this contribution, we propose a novel framework, called 3D-MolGNN$_{RL}$, coupling reinforcement learning (RL) to a deep generative model based on 3D-Scaffold to generate target candidates specific to a protein building up atom by atom from the starting core scaffold. 3D-MolGNN$_{RL}$ provides an efficient way to optimize key features by multi-objective reward function within a protein pocket using parallel graph neural network models. The agent learns to build molecules in 3D space while optimizing the activity, binding affinity, potency, and synthetic accessibility of the candidates generated for infectious disease protein targets. Our approach can serve as an interpretable artificial intelligence (AI) tool for lead optimization with optimized activity, potency, and biophysical properties.

研究动机与目标

• 解决传统药物发现中因设计周期缓慢、依赖直觉而导致的瓶颈，以及三维结构数据利用不足的问题。
• 通过将三维蛋白靶标结构直接整合到分子生成过程中，实现在自动化先导化合物优化中的高效性。
• 开发一种可解释的AI系统，生成新颖、高亲和力的抑制剂，并优化其理化与合成性质。
• 通过在三维空间坐标中建模分子生成，克服二维分子表示的局限性。
• 在SARS-CoV-2 Mpro上验证该框架在抗病毒抑制剂设计中的有效性。

提出的方法

• 该方法使用基于3D骨架的生成模型（3D-Scaffold）作为智能体，在三维空间中从核心骨架出发逐原子构建分子。
• 基于并行图神经网络（GNN P）的评论模型，利用三维原子和残基级表示，预测生成配体与蛋白口袋之间的结合概率。
• 该框架采用多目标奖励函数，结合结合亲和力、活性、效力及合成可及性，以引导强化学习智能体。
• 通过演员-评论家方法应用强化学习，智能体根据来自GNN P评论模型的实时反馈学习优化分子生成。
• 该方法利用蛋白靶标与配体的三维结构数据，实现空间感知的分子设计。
• 系统端到端训练，以生成针对特定蛋白靶标的全新、有效且具有药物样性质的分子。

实验结果

研究问题

• RQ1 强化学习框架是否能通过从核心骨架在三维空间中构建分子，有效生成新颖的、靶点特异性的抑制剂？
• RQ2 在2D方法基础上，引入三维蛋白结构与多目标奖励函数在多大程度上提升了生成抑制剂的质量？
• RQ3 3D-MolGNN RL框架在多大程度上提升了QED、溶解度和合成可及性等关键药物样性质？
• RQ4 在强化学习循环中引入三维结构信息在多大程度上影响了生成化合物的有效性、唯一性与新颖性？
• RQ5 该框架是否能在特定蛋白靶标上，优于现有基于2D的强化学习方法，生成高亲和力、理化性质优化的抑制剂？

主要发现

• 3D-MolGNN RL R1模型在生成化合物中实现了99.9%的有效率、100%的唯一性以及99.9%的新颖率，优于其他方法。
• 与现有Mpro抑制剂相比，该模型在QED（Lipinski规则五项合规性）方面实现了超过50%的提升。
• 3D-MolGNN RL R1生成的顶级候选物在预测溶解度（logS）方面提升了超过40%。
• 该模型在合成可及性（SA）评分上表现出超过8%的提升，表明其合成可行性更优。
• 顶级候选物的亲水性提升了超过50%，表明其溶解度与生物利用度得到增强。
• 三维结构数据与多目标奖励的整合显著提升了生成分子的质量与多样性，相较于基线2D强化学习方法具有明显优势。