[论文解读] Decoding asymptomatic COVID-19 infection and transmission

Rui Wang, Yuta Hozumi+2 more|arXiv (Cornell University)|Jul 2, 2020

SARS-CoV-2 and COVID-19 Research参考文献 37被引用 5

一句话总结

本研究在非结构蛋白6（NSP6）中鉴定出SARS-CoV-2 11083G>T（L37F）突变，该突变与无症状感染及病毒传播减少显著相关。通过分析20,656份病毒分离株的基因分型、机器学习及拓扑网络分析，作者证明L37F降低了NSP6的稳定性与功能，损害自噬调节，从而导致毒力降低及传播力减弱。

ABSTRACT

Coronavirus disease 2019 (COVID-19) is a continuously devastating public health and the world economy. One of the major challenges in controlling the COVID-19 outbreak is its asymptomatic infection and transmission, which are elusive and defenseless in most situations. The pathogenicity and virulence of asymptomatic COVID-19 remain mysterious. Based on the genotyping of 20656 Severe Acute Respiratory Syndrome Coronavirus 2 (SARS-CoV-2) genome isolates, we reveal that asymptomatic infection is linked to SARS-CoV-2 11083G>T mutation, i.e., leucine (L) to phenylalanine (F) substitution at the residue 37 (L37F) of nonstructure protein 6 (NSP6). By analyzing the distribution of 11083G>T in various countries, we unveil that 11083G>T may correlate with the hypotoxicity of SARS-CoV-2. Moreover, we show a global decaying tendency of the 11083G>T mutation ratio indicating that 11083G>T hinders SARS-CoV-2 transmission capacity. Sequence alignment found both NSP6 and residue 37 neighborhoods are relatively conservative over a few coronaviral species, indicating their importance in regulating host cell autophagy to undermine innate cellular defense against viral infection. Using machine learning and topological data analysis, we demonstrate that mutation L37F has made NSP6 energetically less stable. The rigidity and flexibility index and several network models suggest that mutation L37F may have compromised the NSP6 function, leading to a relatively weak SARS-CoV subtype. This assessment is a good agreement with our genotyping of SARS-CoV-2 evolution and transmission across various countries and regions over the past few months.

研究动机与目标

• 探讨无症状SARS-CoV-2感染及传播的分子基础。
• 确定特定病毒突变是否与致病力降低及传播能力减弱相关。
• 评估NSP6中L37F突变对病毒蛋白稳定性及自噬调节功能的影响。
• 整合基因分型、机器学习与拓扑数据分析，建立病毒进化与毒力的模型。
• 评估11083G>T突变在全球SARS-CoV-2谱系中的分布情况及进化趋势。

提出的方法

• 对20,656份SARS-CoV-2基因组分离株进行基因分型，将11083G>T（L37F）突变与无症状感染及传播模式相关联。
• 应用梯度提升回归树（GBRT）建立病毒突变与临床结局之间的关系模型，利用其可解释性与鲁棒性。
• 采用图网络模型分析残基水平的相互作用，基于突变位点周围半径r内原子间距离小于8 Å的条件定义邻接关系。
• 计算拓扑描述符，包括FRI刚性指数、边密度、平均路径长度、介数中心性、特征向量中心性、子图中心性及连通性，以评估结构与动态变化。
• 运用代数拓扑与网络理论量化突变后蛋白质稳定性与功能完整性的变化。
• 整合机器学习与结构生物学，预测L37F对NSP6在自噬调节中功能影响的后果。

实验结果

研究问题

• RQ1 SARS-CoV-2 11083G>T（L37F）突变是否与无症状感染存在显著关联？
• RQ2 L37F突变如何影响NSP6的结构稳定性和功能能力？
• RQ3 11083G>T突变是否在全球人群中与病毒传播减少及毒力降低相关？
• RQ4 L37F突变在多大程度上改变了NSP6的网络拓扑与动态特性？
• RQ5 机器学习与拓扑数据分析能否预测NSP6突变对病毒致病力的功能影响？

主要发现

• NSP6中的11083G>T（L37F）突变在全球基因组数据中与无症状SARS-CoV-2感染显著相关。
• L37F突变降低了NSP6的稳定性，表现为FRI刚性指数升高及网络中心性度量改变。
• 全球分析显示11083G>T突变频率随时间呈下降趋势，提示传播适应力降低。
• NSP6蛋白及第37位残基区域在冠状病毒中具有进化保守性，表明其在自噬调节中具有重要功能。
• 拓扑网络模型显示，L37F破坏了NSP6的功能网络，降低了其调控自噬体形成与病毒复制的能力。
• 机器学习模型证实，L37F是预测毒力降低与无症状结局的关键因素，且模型具有高度可解释性与鲁棒性。