[论文解读] Deep Denerative Models for Drug Design and Response

Karina Zadorozhny, Lada Nuzhna|arXiv (Cornell University)|Sep 14, 2021

Computational Drug Discovery Methods参考文献 40被引用 4

一句话总结

本综述综合分析了深度生成模型（DGMs）在药物设计与药物反应预测中的应用，评估其生成化学上有效且具有生物学相关性的分子的能力。综述重点介绍了变 autoencoder（VAEs）、生成对抗网络（GANs）和扩散模型等前沿架构，强调了改进分子表征的必要性，并指出数据质量、基准测试和可重现性是该领域面临的关键挑战。

ABSTRACT

Designing new chemical compounds with desired pharmaceutical properties is a challenging task and takes years of development and testing. Still, a majority of new drugs fail to prove efficient. Recent success of deep generative modeling holds promises of generation and optimization of new molecules. In this review paper, we provide an overview of the current generative models, and describe necessary biological and chemical terminology, including molecular representations needed to understand the field of drug design and drug response. We present commonly used chemical and biological databases, and tools for generative modeling. Finally, we summarize the current state of generative modeling for drug design and drug response prediction, highlighting the state-of-art approaches and limitations the field is currently facing.

研究动机与目标

• 为深度生成模型在药物设计与药物反应预测中的应用提供全面概述。
• 阐明关键的化学与生物学术语，包括分子表征方式和主要数据库。
• 评估针对小分子、基因治疗和蛋白质序列的当前最先进生成方法。
• 识别关键局限性，如数据质量差、缺乏标准基准以及临床前数据可重现性差的问题。
• 倡导改进分子表征方式与严格的评估标准，以提升药物发现中实际应用的可行性。

提出的方法

• 调研并对比主要的深度生成架构：变分自编码器（VAEs）、生成对抗网络（GANs）、自编码器（AEs）和对抗自编码器（AAEs）。
• 分析分子表征方式，如 SMILES 字符串、分子指纹和基于图的编码，特别关注其在捕捉手性与三维结构方面的局限性。
• 评估基于高通量筛选（HTS）数据和生物数据库训练的生成模型，用于预测药物反应并优化疗效与安全性。
• 采用标准化基准（如 GuacaMol 和 MOSES）评估模型性能，以确保可重现性与可比性。
• 应用生成模型设计新型化合物（如 DDR1 激酶抑制剂），并与已获批的 FDA 药物进行比较。
• 强调在潜在空间表征中整合结构信息与立体化学信息（如手性）的重要性，以提升化学有效性与生物学相关性。

实验结果

研究问题

• RQ1 与传统的 QSAR 或对接方法相比，深度生成模型在提升从头药物设计的效率与准确性方面有何优势？
• RQ2 当前分子表征方式（如 SMILES、指纹）在捕捉手性与三维构象等生物学相关性质方面存在哪些关键局限？
• RQ3 在真实世界生物数据上训练的生成模型，在生成新颖、可合成且具有生物活性的化合物方面能达到何种程度？
• RQ4 标准化基准与评估协议在提升生成模型在药物发现中可重现性与可靠性方面发挥什么作用？
• RQ5 训练数据的质量与可重现性在深度生成模型用于药物反应预测的成功中起到何种关键作用？

主要发现

• VAEs 和 GANs 等生成模型能够生成具有期望药理特性的新颖分子结构，例如与 FDA 批准药物相似的 DDR1 激酶抑制剂。
• 尽管已有进展，75–97% 的新药在临床试验中因疗效不足或安全性问题而失败，凸显了提升体内反应预测能力的迫切需求。
• 当前模型常无法准确捕捉手性，导致生成的分子与其对映体在生物活性上不匹配，这是药物设计中的关键限制。
• 该领域缺乏标准化基准；尽管 GuacaMol 和 MOSES 等工具正在出现，但尚未被广泛采纳。
• 部分生成化合物与现有已授权专利药物几乎完全相同（如 ponatinib），引发关于知识产权与训练数据泄露的担忧。
• 生物数据的可重现性问题（如无法重复的肿瘤学药物靶点）会严重损害模型性能，即使采用最先进的架构亦无法避免。