[论文解读] Deep Surrogate Docking: Accelerating Automated Drug Discovery with Graph Neural Networks

Ryien Hosseini, Filippo Simini+2 more|arXiv (Cornell University)|Nov 4, 2022

Computational Drug Discovery Methods被引用 5

一句话总结

本文提出深度代理对接（Deep Surrogate Docking, DSD），一种基于图神经网络（GNN）的机器学习框架，可将药物发现中的虚拟筛选速度提升至经典对接的9.496倍，同时保持低于3%的召回误差。该框架提出FiLMv2，一种新型GNN架构，通过高效过滤无关信息提升性能，实现对蛋白质-配体结合亲和力的精确且可扩展的代理建模。

ABSTRACT

The process of screening molecules for desirable properties is a key step in several applications, ranging from drug discovery to material design. During the process of drug discovery specifically, protein-ligand docking, or chemical docking, is a standard in-silico scoring technique that estimates the binding affinity of molecules with a specific protein target. Recently, however, as the number of virtual molecules available to test has rapidly grown, these classical docking algorithms have created a significant computational bottleneck. We address this problem by introducing Deep Surrogate Docking (DSD), a framework that applies deep learning-based surrogate modeling to accelerate the docking process substantially. DSD can be interpreted as a formalism of several earlier surrogate prefiltering techniques, adding novel metrics and practical training practices. Specifically, we show that graph neural networks (GNNs) can serve as fast and accurate estimators of classical docking algorithms. Additionally, we introduce FiLMv2, a novel GNN architecture which we show outperforms existing state-of-the-art GNN architectures, attaining more accurate and stable performance by allowing the model to filter out irrelevant information from data more efficiently. Through extensive experimentation and analysis, we show that the DSD workflow combined with the FiLMv2 architecture provides a 9.496x speedup in molecule screening with a <3% recall error rate on an example docking task. Our open-source code is available at https://github.com/ryienh/graph-dock.

研究动机与目标

• 解决大规模虚拟筛选中经典蛋白质-配体对接的计算瓶颈问题。
• 通过将代理模型与经典对接相结合，提升药物发现工作流程中的命中率与效率。
• 开发一个稳健且可泛化的框架，在预测结合亲和力时实现速度与精度的平衡。
• 提出一种新型GNN架构FiLMv2，以提升分子对接预测中的模型性能。
• 通过可配置的数据缩减参数，实现推理速度与命中准确率之间的灵活权衡。

提出的方法

• 提出深度代理对接（DSD）混合工作流，利用经典方法对接的少量分子子集，训练代理GNN模型。
• 在分子图上训练图神经网络（GNN），以预测对接分数，使用来自经典对接模拟的标注数据。
• 引入FiLMv2，一种改进的GNN架构，在消息传递过程中通过特征自适应线性调制并增强注意力机制，以过滤无关特征。
• 采用损失函数，重点提升对高分分子的预测准确性，以提高高亲和力结合剂的召回率。
• 使用数据缩减参数σ，控制代理筛选阶段的推理速度与模型精度之间的权衡。
• 利用ZINC虚拟化合物库和D4多巴胺受体作为大规模评估的基准。

实验结果

研究问题

• RQ1 深度学习代理模型是否能显著加速大规模虚拟分子库的筛选，同时不牺牲对高亲和力结合剂的召回率？
• RQ2 FiLMv2在预测蛋白质-配体结合亲和力方面，与现有最先进GNN架构相比表现如何？
• RQ3 DSD工作流在显著减少经典对接计算次数的同时，能否保持高精度？
• RQ4 通过优先考虑高排名分子的损失函数，是否能提升模型对最有希望药物候选物的召回能力？
• RQ5 DSD框架是否可通过单一超参数灵活调节，实现计算速度与筛选准确率之间的平衡？

主要发现

• 与经典对接相比，DSD框架在分子筛选中实现了9.496倍的速度提升，且对前0.1%分子的召回误差低于3%。
• FiLMv2在对接预测任务中，无论是准确率还是训练稳定性，均优于现有最先进GNN架构。
• 基于从ZINC库中随机采样的1.28亿个分子小样本训练的代理模型，能够以高保真度预测对接分数。
• 专为优先考虑高排名分子而设计的损失函数显著提升了对最强效结合剂的召回率，与真实药物发现需求保持一致。
• 数据缩减参数σ使用户能够灵活权衡推理速度与命中准确率，为实际工作流提供实用控制手段。
• DSD与FiLMv2的开源实现已公开，支持研究可复现性及该领域的进一步发展。