[论文解读] DeepAtom: A Framework for Protein-Ligand Binding Affinity Prediction

Yanjun Li, Mohammad Rezaei+3 more|arXiv (Cornell University)|Dec 1, 2019

Computational Drug Discovery Methods参考文献 31被引用 14

一句话总结

DeepAtom 是一种数据驱动的3D-CNN框架，通过从体素化的3D结构中学习原子相互作用模式，以极少的特征工程预测蛋白质-配体结合亲和力。它在新整理的基准数据集上，于PDBbind v.2016核心集上实现了SOTA性能，皮尔逊相关系数R = 0.83，均方根误差RMSE = 1.23 pK单位。

ABSTRACT

The cornerstone of computational drug design is the calculation of binding affinity between two biological counterparts, especially a chemical compound, i.e., a ligand, and a protein. Predicting the strength of protein-ligand binding with reasonable accuracy is critical for drug discovery. In this paper, we propose a data-driven framework named DeepAtom to accurately predict the protein-ligand binding affinity. With 3D Convolutional Neural Network (3D-CNN) architecture, DeepAtom could automatically extract binding related atomic interaction patterns from the voxelized complex structure. Compared with the other CNN based approaches, our light-weight model design effectively improves the model representational capacity, even with the limited available training data. With validation experiments on the PDBbind v.2016 benchmark and the independent Astex Diverse Set, we demonstrate that the less feature engineering dependent DeepAtom approach consistently outperforms the other state-of-the-art scoring methods. We also compile and propose a new benchmark dataset to further improve the model performances. With the new dataset as training input, DeepAtom achieves Pearson's R=0.83 and RMSE=1.23 pK units on the PDBbind v.2016 core set. The promising results demonstrate that DeepAtom models can be potentially adopted in computational drug development protocols such as molecular docking and virtual screening.

研究动机与目标

• 开发一种端到端、数据驱动的蛋白质-配体结合亲和力预测框架，以极少的特征工程为基础。
• 通过系统分析和整理，解决现有结合亲和力数据集中标签噪声的问题，构建一个新且可靠的基准数据集。
• 通过高效3D-CNN架构捕捉细粒度原子相互作用，提升模型性能和泛化能力。
• 在独立测试集上超越现有的最先进评分函数，包括深度学习、机器学习和传统方法。
• 在计算药物发现工作流程（如虚拟筛选和分子对接）中实现实际应用。

提出的方法

• 使用1.0 Å分辨率和PCMax占据编码，将蛋白质-配体复合物结构体素化为3D网格，以连续方式表示原子贡献。
• 采用轻量级3D-CNN架构，从体素化的3D网格输入中自动提取与结合相关的原子相互作用模式。
• 使用多通道表示法，对蛋白质和配体原子进行编码，包含24种原子类型（包括ANOLEA和Arpeggio类型）和元素类型。
• 通过在测试时进行数据增强，对测试复合物的多个旋转或变换版本的预测结果取平均，以降低方差。
• 在新整理的高质量基准数据集上端到端训练模型，以最小化标签噪声并提升泛化能力。
• 通过在PDBbind v.2016和Astex Diverse Set上的消融研究，优化超参数，包括网格分辨率、占据类型和特征通道。

实验结果

研究问题

• RQ1 基于3D-CNN的框架是否能在不依赖大量特征工程的情况下，实现在蛋白质-配体结合亲和力预测中的SOTA性能？
• RQ2 网格分辨率和占据编码策略的选择如何影响模型性能和计算效率？
• RQ3 使用经过整理的高质量基准数据集在多大程度上提升了模型的泛化能力和预测准确性？
• RQ4 测试时的数据增强是否能有效降低预测方差并提高结合亲和力预测的鲁棒性？
• RQ5 在独立验证集上，DeepAtom与现有最先进评分函数（包括深度学习和传统方法）相比表现如何？

主要发现

• 当在新提出的基准数据集上训练时，DeepAtom在PDBbind v.2016核心集上实现了皮尔逊相关系数R = 0.83，均方根误差RMSE = 1.23 pK单位。
• 该模型在PDBbind v.2016基准数据集和独立的Astex Diverse Set上，均优于现有的最先进评分函数，包括深度学习、机器学习和传统方法。
• 与二值占据编码相比，使用PCMax占据编码可提升性能，RMSE从1.360降至1.348，R从0.737升至0.741。
• 更高的网格分辨率（0.5 Å）可略微提升性能，但显著增加计算成本，因此选择1.0 Å作为最优分辨率。
• 使用24种不同版本的测试复合物进行测试时数据增强，可降低预测方差并进一步提升性能。
• 新整理的基准数据集通过筛选可靠的实验测量值（Kd、Ka、Ki），减少了标签噪声，从而增强了模型的学习能力和泛化能力。