[论文解读] Degeneracy in epilepsy: Multiple Routes to Hyperexcitable Brain Circuits and their Repair

Tristan M. Stöber, Danylo Batulin+3 more|arXiv (Cornell University)|Jun 20, 2022

Neuroscience and Neuropharmacology Research被引用 4

一句话总结

本文引入了退化性（degeneracy）——即结构上不同的元件能够产生相似的功能结果——作为统一框架，以解释癫痫的多因素起源，并指导个性化、多靶点治疗。通过在细胞、网络和系统层面分析退化性，作者展示了多种病理机制如何汇聚于神经元高兴奋性，并提出多尺度计算模型可识别最优、个体化的治疗策略，通过Pareto最优解恢复生理平衡。

ABSTRACT

Developing effective therapies against epilepsy remains a challenge. The complex and multifaceted nature of this disease still fuels controversies about its origin. In this perspective article, we argue that conflicting hypotheses can be reconciled by taking into account the degeneracy of the brain, which manifests in multiple routes leading to similar function or dysfunction. We exemplify degeneracy at three different levels, ranging from the cellular to the network and systems level. First, at the cellular level, we describe the relevance of ion channel degeneracy for epilepsy and discuss its interplay with dendritic morphology. Second, at the network level, we provide examples for the degeneracy of synaptic and intrinsic neuronal properties that supports the robustness of neuronal networks but also leads to diverse responses to ictogenic and epileptogenic perturbations. Third, at the system level, we provide examples for degeneracy in the intricate interactions between the immune and nervous system. Finally, we show that computational approaches including multiscale and so called population neural circuit models help disentangle the complex web of physiological and pathological adaptations. Such models may contribute to identifying the best personalized multitarget strategies for directing the system towards a physiological state.

研究动机与目标

• 通过引入退化性作为统一原则，调和癫痫研究中的相互矛盾假说。
• 解释在大脑组织多个层次上不同的结构改变如何导致相同的病理结果：高兴奋性。
• 通过利用退化性和计算建模，构建设计个性化、多靶点治疗的框架。
• 强调进化权衡在塑造大脑鲁棒性及对高兴奋性易感性中的作用。
• 探讨免疫系统激活与神经兴奋性稳态之间的相互作用，作为癫痫发生中退化性的潜在来源。

提出的方法

• 综述并整合离子通道（细胞水平）、突触和内在神经元特性（网络水平）以及免疫-神经系统相互作用（系统水平）中退化性的证据。
• 利用多尺度和群体水平的神经回路模型，模拟不同扰动如何导致相似的高兴奋性状态。
• 应用进化生物学和系统理论中的概念，包括Pareto最优性，评估功能、鲁棒性、灵活性与能量成本之间的权衡。
• 建模神经元丢失、苔藓纤维芽生、突触抑制变化及离子通道改变对网络兴奋性的影响。
• 使用计算方法识别能以最小副作用恢复生理功能的最优治疗靶点组合。
• 分析保护机制之间成本分担的潜力，以降低能量消耗，同时维持稳态。

实验结果

研究问题

• RQ1 退化性能在多大程度上解释了癫痫中多种病理机制汇聚于高兴奋性的现象？
• RQ2 退化性在神经网络鲁棒性与灵活性中扮演什么角色，它如何促进癫痫环路的形成？
• RQ3 多尺度计算模型能否识别出实现Pareto最优性的个性化、多靶点治疗策略，以恢复生理功能？
• RQ4 能量效率、功能性和鲁棒性之间的进化权衡如何塑造大脑对高兴奋性的易感性？
• RQ5 慢性免疫系统激活在多大程度上可能通过损害神经兴奋性稳态的退化性机制，促进癫痫发生？

主要发现

• 退化性使得多种不同的结构改变——如离子通道突变、突触重排或免疫激活——能够产生相同的病理结果：神经元高兴奋性。
• 计算模型，尤其是多尺度和群体水平的神经回路模型，能够解析癫痫发生背后的复杂相互作用，并识别最优治疗干预措施。
• Pareto最优性的概念为识别在疗效、鲁棒性和能量效率之间实现平衡的多靶点治疗提供了框架，以恢复生理脑功能。
• 当与树突形态差异结合时，离子通道退化性可通过不同的生物物理机制导致相似的高兴奋性表型。
• 突触和内在神经元特性退化性有助于网络层面的鲁棒性，但也使神经网络对癫痫性损伤产生多样化反应。
• 慢性免疫系统激活可能代表一种退化性机制，损害神经兴奋性稳态，可能以增强防御为代价，促进癫痫发生。