[论文解读] Detection of protein-ligand binding sites with 3D segmentation.

Marta M. Stepniewska-Dziubinska, Piotr Zielenkiewicz+1 more|arXiv (Cornell University)|Apr 13, 2019

Computational Drug Discovery Methods参考文献 9被引用 5

一句话总结

本文提出一种用于通过3D分割检测可药性蛋白-配体结合位点的3D全卷积神经网络，实现了高精度和直观的空间表征。该方法可精确识别结合袋区域，促进下游药物设计，代码和脚本已公开。

ABSTRACT

In recent years machine learning (ML) took bio- and cheminformatics fields by storm, providing new solutions for a vast repertoire of problems related to protein sequence, structure, and interactions analysis. ML techniques, deep neural networks especially, were proven more effective than classical models for tasks like predicting binding affinity for molecular complex. In this work we investigated the earlier stage of drug discovery process - finding druggable pockets on protein surface, that can be later used to design active molecules. For this purpose we developed a 3D fully convolutional neural network capable of binding site segmentation. Our solution has high prediction accuracy and provides intuitive representations of the results, which makes it easy to incorporate into drug discovery projects. The model's source code, together with scripts for most common use-cases is freely available at this http URL

研究动机与目标

• 为解决在早期药物发现阶段识别蛋白质表面可药性口袋的挑战。
• 开发一种深度学习方法，以超越传统方法在结合位点检测中的表现。
• 生成可解释、空间精确的结合位点分割结果，以集成至药物发现流程中。
• 使该模型及相关工具对广大研究社区公开可用。

提出的方法

• 训练一个3D全卷积神经网络，将蛋白质结构的3D网格表示中的体素分类为结合位点的一部分或非结合位点。
• 输入为蛋白质表面及其周围空间的3D体积表示，编码了结构和物理化学特征。
• 网络使用3D卷积捕捉蛋白质表面各处的空间上下文和局部模式。
• 使用已知蛋白-配体复合物的标注数据进行训练，损失函数针对分割精度进行优化。
• 模型输出一个概率图，指示每个体素属于结合位点的可能性。
• 在新型蛋白质结构上进行推理，以空间一致的方式预测结合位点位置。

实验结果

研究问题

• RQ1 3D全卷积神经网络能否准确检测蛋白质表面的可药性结合口袋？
• RQ2 该模型在结合位点预测中的性能与传统或先前的机器学习方法相比如何？
• RQ3 该模型的分割输出在多大程度上可解释，并可集成至药物发现工作流程中？
• RQ4 该模型能否在多种蛋白质家族和配体类型间实现泛化？

主要发现

• 所提出的3D分割模型在识别蛋白-配体结合位点方面实现了高预测精度。
• 该模型生成直观、空间一致的结合袋表征，增强了可解释性。
• 该方法可精确识别蛋白质表面的可药性区域，支持理性药物设计。
• 该模型的源代码和使用案例脚本已公开，促进可复现性及在研究流程中的集成。