[论文解读] Determination of factors governing fibrillogenesis of polypeptide chains using lattice models

Mai Suan Li, Nguyen Truong Co+3 more|arXiv (Cornell University)|Mar 24, 2010

Machine Learning in Bioinformatics被引用 4

一句话总结

本研究利用晶格模型识别调控纤维蛋白形成的序列与构象因素，发现一种特定聚集倾向的单体构象（N*）的种群数量是决定纤维形成时间（τ_fib）的主要因素。作者在65,536种可能的8肽序列中识别出217种聚集倾向序列，其中N*种群数量与能量差（Δ）均与τ_fib显著负相关，从而实现全基因组范围内对淀粉样蛋白片段的预测。

ABSTRACT

Using lattice models we explore the factors that determine the tendencies of polypeptide chains to aggregate by exhaustively sampling the sequence and conformational space. The morphologies of the fibril-like structures and the time scales ($τ_{fib}$) for their formation depend on a subtle balance between hydrophobic and coulomb interactions. The extent of population of a fibril-prone structure in the spectrum of monomer conformations is the major determinant of $τ_{fib}$. This observation is used to determine the aggregation-prone consensus sequences by exhaustively exploring the sequence space. Our results provide a basis for genome wide search of fragments that are aggregation prone.

研究动机与目标

• 识别调控多肽链纤维形成速率的内在序列与构象因素。
• 确定仅凭序列组成是否足以预测聚集倾向，还是单体的构象动力学更为关键。
• 通过全面采样序列与构象空间，建立预测聚集倾向序列的框架。
• 建立单体构象种群（尤其是N*）与纤维形成动力学（τ_fib）之间的定量关联。
• 通过识别具有高N*种群的保守序列，实现全基因组范围内对淀粉样蛋白片段的筛选。

提出的方法

• 采用每条链M=8个珠子的晶格模型，使用四种氨基酸类型：疏水性（H）、极性（P）、带正电荷（+）和带负电荷（-）。
• 通过最近邻相互作用项建模体积排斥与接触作用；调节疏水性（E_HH）与库仑作用（E_+-）相互作用，以探索序列与构象空间。
• 对每种序列精确枚举全部1,831种自避构象，以计算配分函数与构象种群。
• 从N*构象（纤维形成倾向的单体状态）种群达到峰值的温度T*推断纤维形成时间τ_fib。
• 若T*/T_f介于1.0至1.25之间，则将序列分类为淀粉样蛋白性，其中T_f为折叠温度。
• 对序列熵、残基相关性及能量差（Δ = [E_NS - E_N*]/E_NS）进行统计分析，以识别聚集的结构与序列决定因素。

实验结果

研究问题

• RQ1 在多种多肽序列中，N*构象在决定纤维形成动力学（τ_fib）方面发挥何种作用？
• RQ2 仅凭序列组成在多大程度上可预测聚集倾向？构象种群是否更具预测性？
• RQ3 疏水性与静电相互作用如何调节N*状态的种群数量，从而影响纤维形成速率？
• RQ4 在晶格模型中识别出的217种聚集倾向序列具有哪些共同的结构与序列特征？
• RQ5 能否使用定量阈值（T*/T_f ∈ [1.0, 1.25]）可靠识别出具有高纤维形成潜力的序列？

主要发现

• 在65,536种可能的8肽序列中仅有217种（0.66%）因N*构象种群足够高而被分类为聚集倾向序列。
• N*构象的最大种群数量（P_N*^max）与能量差Δ = [E_NS - E_N*]/E_NS表现出强烈负相关，表明小Δ是高聚集倾向的关键。
• 序列+HHPPHH-的T*/T_f = 1.169，Δ = 0.105，属于识别出的最聚集倾向序列之一。
• 其他三个序列——++HPPH--、+-HPPH+- 和 +H-PP+H- ——具有相同的Δ = 0.10 和 T*/T_f = 1.21，表明其纤维形成动力学相似。
• 在位置1–8与2–7之间残基相关性较高，其中位置3与6的H残基偏好度达92%，但在发夹弯曲处（位置4与5）相关性较低。
• 末端位置（k=1与k=8）的序列熵低于中间位置（k=4–5），表明尽管无强保守性，残基分布仍存在细微非均匀性。