[论文解读] Direct Estimation of Differences in Causal Graphs

Yuhao Wang, Chandler Squires+2 more|arXiv (Cornell University)|Feb 15, 2018

Bioinformatics and Genomic Networks参考文献 42被引用 7

一句话总结

本文提出了一种可证明一致的两步法，用于直接估计两个因果DAG之间的差异，而无需分别学习每个完整的模型。该方法利用回归系数和残差方差的不变性检验来识别结构变化，从而发现关键调控枢纽（如卵巢癌中的PRKAR2B），其方向性揭示了可操作的治疗靶点。

ABSTRACT

We consider the problem of estimating the differences between two causal directed acyclic graph (DAG) models with a shared topological order given i.i.d. samples from each model. This is of interest for example in genomics, where changes in the structure or edge weights of the underlying causal graphs reflect alterations in the gene regulatory networks. We here provide the first provably consistent method for directly estimating the differences in a pair of causal DAGs without separately learning two possibly large and dense DAG models and computing their difference. Our two-step algorithm first uses invariance tests between regression coefficients of the two data sets to estimate the skeleton of the difference graph and then orients some of the edges using invariance tests between regression residual variances. We demonstrate the properties of our method through a simulation study and apply it to the analysis of gene expression data from ovarian cancer and during T-cell activation.

研究动机与目标

• 为解决在高维设置下全DAG学习不一致时检测因果网络结构变化的挑战。
• 克服现有方法的局限性，这些方法需要在计算差异之前分别学习两个密集的DAG。
• 提供一种直接且一致的方法，仅使用来自两个相关数据集的i.i.d.样本，来估计因果图之间的差异。
• 识别基因网络中的生物学上有意义的调控变化，特别是在癌症和免疫激活背景中。
• 证明差异图中的方向性可揭示潜在的干预靶点，例如具有高出度的枢纽基因。

提出的方法

• 首先，对两个数据集之间回归系数的不变性检验，以估计差异图的骨架。
• 其次，对回归残差方差应用不变性检验，以定向差异图中的一些边。
• 利用拓扑序约束，确保与底层DAG结构一致。
• 使用稳定性选择并调节参数，以选择最终差异DAG中的稳健边。
• 整合多种算法（例如PC、GES）的结果，以提供差异估计的初始支持集。
• 通过结合基于不变性的边检测与稀疏性诱导选择，构建差异DAG模型Δ。

实验结果

研究问题

• RQ1 我们能否在不分别学习每个完整模型的情况下，直接估计两个因果DAG之间的差异？
• RQ2 在全DAG学习失败的高维设置下，能否实现差异估计的一致性？
• RQ3 如何利用回归系数和残差方差的不变性来检测因果网络中的结构变化？
• RQ4 差异图中的方向性对识别生物网络中潜在治疗靶点有何影响？
• RQ5 在真实生物数据中，所提出的方法与无向差异检测方法（例如DPM）相比表现如何？

主要发现

• 所提出的方法成功识别出PRKAR2B为卵巢癌差异DAG中的高出度枢纽，该基因是已知的治疗靶点，而无向方法无法揭示这一点。
• 在TGF-β通路中，该方法恢复了COMP和THBS2作为枢纽节点，二者均先前与卵巢癌的化疗耐药相关。
• 差异DAG模型显示，无向DPM模型中COMP与BMP7之间的边，可由两条有向边（BMP7→ID1 和 COMP→ID1）解释，凸显了因果方向的重要性。
• PC和GES算法在细胞凋亡通路中未能检测到任何枢纽节点，而所提出的方法识别出BIRC3和PRKAR2B为关键枢纽。
• 在不同调参下进行稳定性选择，得到了差异DAG的稳健估计，提高了高维设置下的可靠性。
• 该方法优于无向差异检测（如DPM），通过保留对生物系统干预规划至关重要的方向性信息。