[论文解读] Discovering Molecular Functional Groups Using Graph Convolutional Neural Networks

Phillip B. Pope, Soheil Kolouri+3 more|arXiv (Cornell University)|Dec 1, 2018

Computational Drug Discovery Methods被引用 12

一句话总结

该论文提出了一种基于图卷积神经网络（GCNN）的框架，结合为GCNN定制的可解释性方法，自动发现导致特定化学性质（如毒性或血脑屏障穿透性）的分子功能团。Grad-CAM展现出最高的对比度能力和最精确的功能团定位效果，实现了无需实验测试即可发现已知及新型亚结构的数据驱动方法。

ABSTRACT

Functional groups (FGs) are molecular substructures that are served as a foundation for analyzing and predicting chemical properties of molecules. Automatic discovery of FGs will impact various fields of research, including medicinal chemistry and material sciences, by reducing the amount of lab experiments required for discovery or synthesis of new molecules. In this paper, we investigate methods based on graph convolutional neural networks (GCNNs) for localizing FGs that contribute to specific chemical properties of interest. In our framework, molecules are modeled as undirected relational graphs with atoms as nodes and bonds as edges. Using this relational graph structure, we trained GCNNs in a supervised way on experimentally-validated molecular training sets to predict specific chemical properties, e.g., toxicity. Upon learning a GCNN, we analyzed its activation patterns to automatically identify FGs using four different explainability methods that we have developed: gradient-based saliency maps, Class Activation Mapping (CAM), gradient-weighted CAM (Grad-CAM), and Excitation Back-Propagation. Although these methods are originally derived for convolutional neural networks (CNNs), we adapt them to develop the corresponding suitable versions for GCNNs. We evaluated the contrastive power of these methods with respect to the specificity of the identified molecular substructures and their relevance for chemical functions. Grad-CAM had the highest contrastive power and generated qualitatively the best FGs. This work paves the way for automatic analysis and design of new molecules.

研究动机与目标

• 开发一种无需依赖昂贵实验程序的数据驱动方法，实现分子功能团的自动发现。
• 将卷积神经网络（CNN）中的可解释性技术适配至应用于分子图的图卷积神经网络（GCNN）中。
• 评估并比较多种可解释性方法在识别对特定分子性质有贡献的化学相关亚结构方面的表现。
• 为化学与药物设计中的功能团发现提供一种可扩展、自动化的传统实验方法替代方案。
• 通过模型可解释性，实现对影响毒性或溶解度等性质的新颖或已知功能团的识别。

提出的方法

• 分子被表示为无向关系图，其中原子作为节点，化学键作为边。
• 在经实验验证的分子数据集上，以监督方式训练GCNN，以预测如毒性或血脑屏障穿透性等特定化学性质。
• 将四种可解释性方法——基于梯度的显著性图、类别激活映射（CAM）、Grad-CAM和激励反向传播（EB）——适配至GCNN，以定位相关的分子亚结构。
• 这些方法生成激活图，突出显示原子对预测的贡献，随后聚合以识别重复出现的亚结构。
• 通过比率度量 $ R_e $ 对亚结构在解释中的频率进行排序，并利用 $ R_p $ 与已知正样本标签进行比较，以评估其相关性。
• 通过忠实度、对比度和稀疏性度量评估模型性能，以量化解释的质量与特异性。

实验结果

研究问题

• RQ1 为GCNN适配的可解释性方法能否有效定位导致特定化学性质的分子亚结构？
• RQ2 在四种可解释性方法——CAM、Grad-CAM、EB或c-EB中，哪一种能为不同分子性质生成最具对比度和特异性的亚结构解释？
• RQ3 所提出的方法能否在无需预先化学知识的情况下，自动发现如卤素、酰胺或芳香环等已知功能团？
• RQ4 忠实度、对比度和稀疏性度量与所识别亚结构的可解释性及化学相关性之间有何关联？
• RQ5 该框架能否识别出新颖或潜在相关的功能团，以供后续实验验证？

主要发现

• Grad-CAM在所有数据集上均展现出最高的对比度能力，并在定性上生成最佳的功能团解释，优于CAM、EB和c-EB。
• 该方法成功识别出已知功能团：BBBP中为CF3，BACE中为酰胺，TOX21中为芳香环，验证了其化学相关性。
• Grad-CAM在BBBP上的对比度得分为0.01 ± 0.07，BACE上为0.0 ± 0.0，TOX21上为0.01 ± 0.11，表明其在亚结构定位上具有高度特异性。
• c-EB表现出更稀疏的激活（BBBP的稀疏性为40.54 ± 21.69），但因输出过稀疏而未能捕捉完整苯环，表明稀疏性存在权衡。
• Grad-CAM的忠实度得分为41.06 ± 19.05（BBBP）、29.22 ± 14.04（BACE）和44.03 ± 23.7（TOX21），表明其解释与模型预测具有中等至高度忠实度。
• 按 $ R_e $ 排名的前10个最常见亚结构包括卤素和酰胺等已知药效团，证实该方法能有效恢复具有生物学意义的模式。