[论文解读] Discrete and continuum models for the evolutionary and spatial dynamics of cancer: a very short introduction through two case studies

Tommaso Lorenzi, Fiona R. Macfarlane+1 more|arXiv (Cornell University)|Nov 5, 2019

Mathematical Biology Tumor Growth参考文献 112被引用 7

一句话总结

本文通过两个案例研究——治疗下耐药癌细胞的进化以及肿瘤生长过程中的机械相互作用——引入了癌症进化与空间动力学的离散与连续数学模型。该研究从基于个体的随机模型推导出确定性的连续PDE方程，展示了模拟结果与PDE解之间出色的定量一致性，并强调了细胞迁移性如何决定肿瘤的侵袭模式。

ABSTRACT

We give a very short introduction to discrete and continuum models for the evolutionary and spatial dynamics of cancer through two case studies: a model for the evolutionary dynamics of cancer cells under cytotoxic therapy and a model for the mechanical interaction between healthy and cancer cells during tumour growth. First we develop the discrete models, whereby the dynamics of single cells are described through a set of rules that result in branching random walks. Then we present the corresponding continuum models, which are formulated in terms of non-local and nonlinear partial differential equations, and we summarise the key properties of their solutions. Finally, we carry out numerical simulations of the discrete models and we construct numerical solutions of the corresponding continuum models. The biological implications of the results obtained are briefly discussed.

研究动机与目标

• 将基于个体的模型与癌症动力学的连续PDE相连接，确保数学表征具有生物真实性。
• 利用基于随机代理的模型研究细胞毒性治疗下表型进化如何塑造耐药性。
• 通过基于格点的随机框架，对健康细胞与癌细胞之间的机械相互作用进行建模。
• 从离散模型推导出相应的非局部与非线性PDE作为连续极限。
• 比较离散与连续模型的数值结果，并推断其在治疗与侵袭模式方面的生物学意义。

提出的方法

• 为具有表型状态 $ y \in \mathbb{R} $ 的癌细胞构建一个离散时间分支随机游走模型，追踪增殖、死亡以及可遗传的表型变异。
• 将离散模型的连续极限导出为非局部、非线性PDE，用于描述细胞种群密度 $ n(t, y) $ 的演化动力学，反映治疗下的进化过程。
• 开发一个基于细胞压力与基于迁移性的运动机制的随机个体基础模型，用于描述健康细胞与癌细胞之间的机械相互作用。
• 推导出一组耦合的非线性PDE，用于描述细胞密度 $ \rho_H $ 与 $ \rho_C $，整合压力梯度与巴罗特罗比关系。
• 使用随机更新规则对离散模型进行数值模拟，并通过有限差分法求解连续PDE。
• 比较离散与连续模型的数值结果，以验证连续近似并分析解的性质。

实验结果

研究问题

• RQ1 基于个体的随机模型在细胞表型进化下的治疗条件下，如何在连续极限下转化为非局部PDE？
• RQ2 控制癌细胞种群进化动力学的非局部PDE的关键解性质是什么？
• RQ3 健康细胞与癌细胞之间的迁移率比如何影响机械相互作用模型中侵袭性肿瘤形态的形成？
• RQ4 基于个体的模型的数值模拟在多大程度上与相应连续PDE解在定量上一致？
• RQ5 在治疗耐药性与肿瘤侵袭的背景下，比较离散与连续模型结果可获得哪些生物学洞见？

主要发现

• 在治疗条件下，表型进化的离散随机模型在连续极限下准确收敛至非局部PDE，其数值模拟与PDE解之间表现出极佳的定量一致性。
• 数值模拟表明，更高的癌细胞迁移性导致浸润性、指状侵袭模式，而较低迁移性则导致非浸润性、致密的肿瘤形态。
• 当 $ \nu_C > \nu_H $ 时，连续模型预测出现压力峰值，驱动癌细胞侵袭，与基于个体的模型的数值模拟结果一致。
• 机械相互作用的耦合PDE系统再现了肿瘤生长中观察到的复杂空间模式，包括类似临床乳腺癌表型的指状突起。
• 连续模型能够捕捉基于迁移率比的从致密到侵袭性肿瘤形态的转变，其解在时空上与基于个体的模拟结果高度匹配。
• 推导出的PDE对参数变化具有鲁棒性，并保持了关键生物特征，如压力驱动的侵袭与治疗下的表型适应。