[论文解读] Disease Progression Timeline Estimation for Alzheimer's Disease using Discriminative Event Based Modeling

Vikram Venkatraghavan, Esther E. Bron+2 more|arXiv (Cornell University)|Aug 10, 2018

Dementia and Cognitive Impairment Research参考文献 17被引用 5

一句话总结

本文提出了一种判别式事件建模（DEBM）框架，利用横断面生物标志物数据来估计阿尔茨海默病进展的时间线。通过使用一种新颖的概率Kendall's Tau距离对广义Mallows模型进行建模，实现个体特异性事件排序，DEBM在事件排序准确性方面有所提升，并能构建具有相对事件距离的稳健疾病进展时间线，从而在ADNI和合成数据上的患者分期方面优于当前最先进的方法。

ABSTRACT

Alzheimer's Disease (AD) is characterized by a cascade of biomarkers becoming abnormal, the pathophysiology of which is very complex and largely unknown. Event-based modeling (EBM) is a data-driven technique to estimate the sequence in which biomarkers for a disease become abnormal based on cross-sectional data. It can help in understanding the dynamics of disease progression and facilitate early diagnosis and prognosis. In this work we propose a novel discriminative approach to EBM, which is shown to be more accurate than existing state-of-the-art EBM methods. The method first estimates for each subject an approximate ordering of events. Subsequently, the central ordering over all subjects is estimated by fitting a generalized Mallows model to these approximate subject-specific orderings. We also introduce the concept of relative distance between events which helps in creating a disease progression timeline. Subsequently, we propose a method to stage subjects by placing them on the estimated disease progression timeline. We evaluated the proposed method on Alzheimer's Disease Neuroimaging Initiative (ADNI) data and compared the results with existing state-of-the-art EBM methods. We also performed extensive experiments on synthetic data simulating the progression of Alzheimer's disease. The event orderings obtained on ADNI data seem plausible and are in agreement with the current understanding of progression of AD. The proposed patient staging algorithm performed consistently better than that of state-of-the-art EBM methods. Event orderings obtained in simulation experiments were more accurate than those of other EBM methods and the estimated disease progression timeline was observed to correlate with the timeline of actual disease progression. The results of these experiments are encouraging and suggest that discriminative EBM is a promising approach to disease progression modeling.

研究动机与目标

• 为解决现有基于事件的模型在阿尔茨海默病进展建模中处理疾病异质性和可扩展性方面的局限性。
• 开发一种判别方法，从个体特异性近似排序中推断出中心事件排序，以提高鲁棒性和准确性。
• 引入事件之间的相对距离，以构建连续的疾病进展时间线，用于临床分期。
• 通过基于邻近度的放置方法将个体置于估计时间线上，实现更准确且可解释的患者分期。
• 在真实ADNI数据和合成模拟数据上验证该方法，证明其技术与临床相关性。

提出的方法

• 该方法首先使用经过优化初始化和聚类的判别式高斯混合模型，估计个体特异性近似事件排序。
• 采用广义Mallows模型，利用一种新颖的概率Kendall's Tau距离来度量排序差异，推断跨受试者的中心事件排序。
• 基于Mallows模型参数计算事件之间的相对距离，以构建连续的疾病进展时间线。
• 通过将新受试者的生物标志物特征与其在时间线上事件的相对邻近度相结合，实现患者分期。
• 使用自助抽样和交叉验证在ADNI基线数据和模拟阿尔茨海默病进展的合成数据集上评估该框架。
• 该方法以Python实现，并以GPL 3.0许可证发布，以确保公众可访问性和可复现性。

实验结果

研究问题

• RQ1 与现有最先进的方法相比，基于判别式的事件建模方法是否能提高阿尔茨海默病生物标志物事件排序的准确性？
• RQ2 引入事件之间的相对距离是否能增强疾病进展时间线的可解释性和临床实用性？
• RQ3 所提出的患者分期方法是否能比以往基于EBM的方法更有效地分离认知正常（CN）、轻度认知障碍（MCI）和阿尔茨海默病（AD）受试者？
• RQ4 该方法对弱或噪声生物标志物的鲁棒性如何？在高变异性条件下是否仍能保持准确性？
• RQ5 在合成模拟中，估计的时间线与真实进展时间线的相关性有多大？

主要发现

• 在合成数据上，所提出的DEBM方法在事件排序准确性方面优于现有EBM方法，与真实进展时间线的相关性更强。
• 在ADNI数据上，事件排序具有生物学合理性，其中伏隔核（左右侧）被识别为最早出现异常的生物标志物。
• 基于DEBM的患者分期算法在分离认知正常（CN）和阿尔茨海默病（AD）受试者方面，优于当前最先进的EBM模型。
• 使用该分期方法，MCI转化者与非转化者被有效分离，表明其在识别高风险个体方面的潜力。
• 该方法对弱生物标志物表现出鲁棒性，但这些标志物导致事件中心估计的不确定性增加，尤其在早期事件上更为明显。
• DEBM和FEBM的源代码已公开，可促进可复现性，并推动其在神经退行性疾病研究中的广泛应用。