[论文解读] Distance-aware Molecule Graph Attention Network for Drug-Target Binding Affinity Prediction

Jingbo Zhou, Shuangli Li+6 more|arXiv (Cornell University)|Dec 17, 2020

Computational Drug Discovery Methods参考文献 20被引用 12

一句话总结

该论文提出S-MAN，一种距离感知的图注意力网络，通过整合药物-靶标相互作用图中的空间与拓扑信息，以提升结合亲和力预测性能。通过引入具有边级和节点级聚合的分层注意力机制，S-MAN在PDBbind数据集上实现了最先进性能，在v.2016数据集上相较基线模型平均实现10.9%的RMSE降低。

ABSTRACT

Accurately predicting the binding affinity between drugs and proteins is an essential step for computational drug discovery. Since graph neural networks (GNNs) have demonstrated remarkable success in various graph-related tasks, GNNs have been considered as a promising tool to improve the binding affinity prediction in recent years. However, most of the existing GNN architectures can only encode the topological graph structure of drugs and proteins without considering the relative spatial information among their atoms. Whereas, different from other graph datasets such as social networks and commonsense knowledge graphs, the relative spatial position and chemical bonds among atoms have significant impacts on the binding affinity. To this end, in this paper, we propose a diStance-aware Molecule graph Attention Network (S-MAN) tailored to drug-target binding affinity prediction. As a dedicated solution, we first propose a position encoding mechanism to integrate the topological structure and spatial position information into the constructed pocket-ligand graph. Moreover, we propose a novel edge-node hierarchical attentive aggregation structure which has edge-level aggregation and node-level aggregation. The hierarchical attentive aggregation can capture spatial dependencies among atoms, as well as fuse the position-enhanced information with the capability of discriminating multiple spatial relations among atoms. Finally, we conduct extensive experiments on two standard datasets to demonstrate the effectiveness of S-MAN.

研究动机与目标

• 解决现有GNN在捕捉药物-蛋白复合物中原子间空间关系方面的局限性。
• 通过整合3D空间位置信息与分子图拓扑结构，提升结合亲和力预测性能。
• 设计一种消息传递机制，通过边级和节点级注意力显式建模空间依赖关系。
• 在药物发现中典型的低数据场景下，验证空间感知图学习的有效性。
• 验证空间信息相较于仅依赖拓扑结构的方法，能显著提升模型性能。

提出的方法

• 构建一个空间增强的口袋-配体图（SPoG），将配体和蛋白原子整合为单一异质图，包含空间与拓扑边。
• 引入位置编码机制，将原子间的相对空间距离嵌入节点和边特征中。
• 采用两级分层注意力机制：首先通过边级聚合捕捉空间关系，再通过节点级聚合融合空间增强特征。
• 使用可学习的注意力权重，在消息传递过程中优先关注信息量丰富的空间与拓扑邻居。
• 应用多头注意力机制，增强表征学习能力，同时保持对噪声或无关边的鲁棒性。
• 采用空间分桶策略对原子间距离进行离散化，使模型能够从相对空间接近度中学习。

实验结果

研究问题

• RQ1 将3D空间信息整合到分子图表示中，能否提升药物-靶标结合亲和力预测性能？
• RQ2 与标准GNN聚合方式相比，分层的边级与节点级注意力机制在建模空间依赖关系方面表现如何？
• RQ3 空间位置编码与拓扑结构在预测结合亲和力中的贡献分别是什么？
• RQ4 模型性能对超参数（如空间分桶数量和网络深度）的敏感性如何？
• RQ5 所提出的S-MAN模型在标准DTA基准测试中是否优于现有GNN和CNN基线模型？

主要发现

• S-MAN在PDBbind v.2016和v.2019数据集上均达到最先进性能，在RMSE、MAE和皮尔逊相关系数上全面超越所有基线模型。
• 与最佳基线相比，S-MAN在PDBbind v.2016数据集上平均实现10.9%的RMSE降低。
• 移除边级聚合会比移除空间注意力导致性能下降更严重，证明边级空间建模具有关键作用。
• 消融实验表明，注入空间信息能显著提升预测精度，S-MAN-NoSpAttn因缺乏空间关系判别能力而表现更差。
• 最优性能出现在2–4个空间分桶之间；超过4个分桶会导致性能下降，原因在于引入噪声。
• 模型深度敏感：超过2层后性能下降，表明在小规模DTA数据集上更深架构易引发过拟合。