[论文解读] DropLasso: A robust variant of Lasso for single cell RNA-seq data

Beyrem Khalfaoui, Jean‐Philippe Vert|arXiv (Cornell University)|Feb 26, 2018

Single-cell and spatial transcriptomics参考文献 31被引用 3

一句话总结

DropLasso 是一种专为单细胞 RNA 测序数据设计的鲁棒 Lasso 回归变体，通过引入截断正则化来处理高水平的截断噪声。它通过选择与生物学相关的基因（尤其是细胞周期和有丝分裂通路中的基因）来提升分子特征的识别能力，在模拟和真实的单细胞 RNA 测序数据中均优于弹性网络。

ABSTRACT

Single-cell RNA sequencing (scRNA-seq) is a fast growing approach to measure the genome-wide transcriptome of many individual cells in parallel, but results in noisy data with many dropout events. Existing methods to learn molecular signatures from bulk transcriptomic data may therefore not be adapted to scRNA-seq data, in order to automatically classify individual cells into predefined classes. We propose a new method called DropLasso to learn a molecular signature from scRNA-seq data. DropLasso extends the dropout regularisation technique, popular in neural network training, to esti- mate sparse linear models. It is well adapted to data corrupted by dropout noise, such as scRNA-seq data, and we clarify how it relates to elastic net regularisation. We provide promising results on simulated and real scRNA-seq data, suggesting that DropLasso may be better adapted than standard regularisa- tions to infer molecular signatures from scRNA-seq data.

研究动机与目标

• 解决单细胞 RNA 测序数据中高截断率带来的挑战，这些截断率会扭曲标准回归方法。
• 开发一种监督方法，以学习稀疏的分子特征，用于将细胞分类为预定义类型。
• 将原本用于深度学习的截断正则化方法适配至噪声大、零值丰富的单细胞 RNA 测序数据中，用于特征选择。
• 通过考虑单细胞 RNA 测序数据特有的噪声模式，改进现有正则化方法（如弹性网络）。
• 通过利用基于截断的数据增强，实现更具生物学可解释性和鲁棒性的基因特征。

提出的方法

• 将截断正则化从神经网络扩展到线性模型，在训练过程中应用随机特征掩码以模拟截断噪声。
• 将 DropLasso 制定为一个正则化回归问题，其中损失函数在优化过程中引入特征的随机截断。
• 使用蒙特卡洛采样来近似截断下的期望损失，从而通过随机梯度下降实现优化。
• 将 DropLasso 与弹性网络正则化进行关联，展示其理论相似性，同时强调其依赖数据、感知噪声的特性。
• 将该方法应用于学习稀疏且可解释的基因特征，以从单细胞 RNA 测序谱型中预测细胞类型标签。
• 整合反映单细胞 RNA 测序中截断与基因表达水平依赖关系的截断噪声模式。

实验结果

研究问题

• RQ1 原本为深度学习开发的截断正则化方法，能否有效适配以改进单细胞 RNA 测序数据中的特征选择？
• RQ2 在高截断条件下，DropLasso 与弹性网络相比，在识别生物学相关基因特征方面表现如何？
• RQ3 将截断噪声建模为一种数据增强形式，是否能提升单细胞 RNA 测序中分子特征学习的鲁棒性和准确性？
• RQ4 DropLasso 是否能比标准正则化方法更有效地恢复已知的功能基因集（例如细胞周期、有丝分裂）？
• RQ5 数据依赖性正则化对单细胞 RNA 测序应用中特征稳定性和生物学可解释性有何影响？

主要发现

• DropLasso 在识别功能相关基因方面优于弹性网络，筛选出 21 个与 '细胞分裂' 相关的基因，而弹性网络仅选出 10 个。
• 对于 '细胞周期' 这一术语，DropLasso 选出了 30 个功能注释基因，而弹性网络仅选出 9 个，表明其具有更优的功能一致性。
• 在 '有丝分裂' 相关基因方面，DropLasso 识别出 22 个基因，而弹性网络仅识别出 10 个，进一步支持其在恢复生物学意义显著特征方面的优越能力。
• 在模拟数据中，DropLasso 在高截断条件下表现出更优的基因选择稳定性和准确性。
• 该方法在多个真实单细胞 RNA 测序数据集中表现一致，其特征在已知生物通路中显著富集。
• DropLasso 的性能归因于其数据依赖性正则化，该方法能更好地建模单细胞 RNA 测序中截断噪声的结构。