[论文解读] Drug repurposing prediction for COVID-19 using probabilistic networks and crowdsourced curation

Skelton Dj, Aoesha Alsobhe+13 more|arXiv (Cornell University)|May 22, 2020

COVID-19 diagnosis using AI参考文献 82被引用 4

一句话总结

本研究提出了一种混合方法，结合概率网络与众包校验，以识别用于治疗COVID-19的可重定位药物。通过将异质性生物数据整合到知识图谱中，并利用经专家验证的关系，该方法预测出八种高潜力的药物候选物，具有强烈的生物学合理性，展示了在大流行期间快速治疗发现的可扩展策略。

ABSTRACT

Severe acute respiratory syndrome coronavirus two (SARS-CoV-2), the virus responsible for the coronavirus disease 2019 (COVID-19) pandemic, represents an unprecedented global health challenge. Consequently, a large amount of research into the disease pathogenesis and potential treatments has been carried out in a short time frame. However, developing novel drugs is a costly and lengthy process, and is unlikely to deliver a timely treatment for the pandemic. Drug repurposing, by contrast, provides an attractive alternative, as existing drugs have already undergone many of the regulatory requirements. In this work we used a combination of network algorithms and human curation to search integrated knowledge graphs, identifying drug repurposing opportunities for COVID-19. We demonstrate the value of this approach, reporting on eight potential repurposing opportunities identified, and discuss how this approach could be incorporated into future studies.

研究动机与目标

• 通过加速药物重定位，应对COVID-19大流行期间对及时治疗的迫切需求。
• 克服传统药物开发方法耗时过长且成本过高的局限，以应对大流行。
• 利用现有药物的安全性特征，减少治疗部署的时间与风险。
• 开发一种可扩展的数据驱动框架，整合多样化的生物知识以预测药物重定位。
• 通过识别并优先考虑具有强生物学依据的特定药物候选物，验证该方法在抗SARS-CoV-2活性方面的有效性。

提出的方法

• 从公共数据库整合多组学、药物、疾病和通路数据，构建了一个全面的知识图谱。
• 应用概率网络算法，推断药物、靶点与SARS-CoV-2蛋白之间的功能关系。
• 整合领域专家的众包校验，以验证和优化网络中的生物关系。
• 使用网络中心性与接近度度量，优先筛选出与SARS-CoV-2宿主靶点具有强连接性的药物。
• 通过概率推理，加权来自多个生物层面（如蛋白质-蛋白质相互作用、基因表达、药物-靶点结合）的证据。
• 通过专家评审与生物学合理性评估验证预测结果，确保其可靠性不仅基于计算评分。

实验结果

研究问题

• RQ1 哪些现有药物在生物网络中与SARS-CoV-2宿主靶点及通路表现出强接近性？
• RQ2 概率网络建模在识别新兴传染病可重定位药物方面如何发挥作用？
• RQ3 众包校验在多大程度上提升了药物重定位预测的可靠性与生物学相关性？
• RQ4 计算建模与专家验证相结合的混合方法是否能优于纯粹基于数据驱动的方法，在大流行药物发现中表现更优？
• RQ5 在COVID-19背景下，哪些药物候选物具有高置信度可被重定位？

主要发现

• 该方法识别出八种具有高置信度的COVID-19药物重定位候选物，具备强有力的基于网络的支持。
• 排名靠前的药物包括已知的抗病毒药、抗炎药和激酶抑制剂，其作用机制对SARS-CoV-2具有生物学合理性。
• 众包校验显著提升了预测的药物-靶点相互作用的生物学合理性和可靠性。
• 概率网络建模成功优先筛选出与病毒入侵和复制相关宿主因子具有强连接性的药物。
• 该框架展现出可扩展性与适应性，能够快速重构以应对新发病原体。
• 通过专家评审验证了结果，确认预测药物具有与SARS-CoV-2致病机制相关的生物学一致作用机制。