[论文解读] Drugs and Drug Delivery Systems Targeting Amyloid-\b{eta} in Alzheimers Disease

Morgan Robinson, Brenda Yasie Lee+1 more|arXiv (Cornell University)|Apr 26, 2017

Alzheimer's disease research and treatments参考文献 110被引用 5

一句话总结

本文综述了针对阿尔茨海默病中淀粉样蛋白-β（Aβ）的药物及药物递送系统，重点在于抑制Aβ聚集以促进其自然清除。文章强调血脑屏障（BBB）为主要障碍，并强调需要先进的递送系统以实现Aβ靶向治疗药物在脑内的有效浓度。

ABSTRACT

Alzheimer's disease (AD) is a devastating neurodegenerative disorder with no cure and limited treatment solutions that are unable to target any of the suspected causes. Increasing evidence suggests that one of the causes of neurodegeneration is the overproduction of amyloid beta (A\b{eta}) and the inability of A\b{eta} peptides to be cleared from the brain, resulting in self-aggregation to form toxic oligomers, fibrils and plaques. One of the potential treatment options is to target A\b{eta} and prevent self-aggregation to allow for a natural clearing of the brain. In this paper, we review the drugs and drug delivery systems that target A\b{eta} in relation to Alzheimer's disease. Many attempts have been made to use anti-A\b{eta} targeting molecules capable of targeting A\b{eta} (with much success in vitro and in vivo animal models), but the major obstacle to this technique is the challenge posed by the blood brain barrier (BBB). This highly selective barrier protects the brain from toxic molecules and pathogens and prevents the delivery of most drugs. Therefore novel A\b{eta} aggregation inhibitor drugs will require well thought-out drug delivery systems to deliver sufficient concentrations to the brain.

研究动机与目标

• 评估当前针对阿尔茨海默病中淀粉样蛋白-β（Aβ）的药物及药物递送系统。
• 识别血脑屏障（BBB）穿透能力不足作为限制药物疗效的关键挑战。
• 评估抗Aβ聚集抑制剂在减少神经毒性寡聚体和斑块方面的潜力。
• 强调实现有效中枢神经系统药物递送所需创新递送策略的必要性。
• 全面概述Aβ靶向药物在体外和动物模型中的成功案例及其转化局限性。

提出的方法

• 对Aβ聚集抑制剂的临床前及体外研究进行系统性综述。
• 分析旨在增强Aβ靶向化合物血脑屏障穿透能力的药物递送系统。
• 评估Aβ自聚集形成神经毒性寡聚体和纤维的生物学机制。
• 评估血脑屏障在限制药物进入大脑方面的作用。
• 比较各类药物递送平台在有效递送Aβ靶向分子方面的表现。
• 整合动物模型的研究发现，以推断其潜在的临床应用价值。

实验结果

研究问题

• RQ1 目前针对阿尔茨海默病的Aβ靶向药物中，哪些最具前景？
• RQ2 Aβ聚集抑制剂通过何种机制防止神经毒性寡聚体和斑块的形成？
• RQ3 为何血脑屏障是将Aβ靶向药物递送至大脑的主要障碍？
• RQ4 哪些药物递送系统在增强Aβ抑制剂脑部渗透方面显示出潜力？
• RQ5 尽管在体外研究中取得积极结果，当前Aβ靶向疗法的主要局限性是什么？

主要发现

• 多种Aβ靶向分子在体外及动物模型中均显示出显著抑制聚集的效果。
• 血脑屏障仍是主要障碍，阻碍了大多数药物有效进入大脑。
• 尽管临床前研究结果令人鼓舞，Aβ靶向药物的临床转化仍受限于血脑屏障穿透能力差。
• 药物递送系统对于在中枢神经系统中实现足够治疗浓度的Aβ抑制剂至关重要。
• 通过抑制聚集来支持Aβ的自然清除，提示了一种切实可行的治疗策略。
• 需要创新的递送平台以克服血脑屏障，提升Aβ靶向疗法的疗效。