[论文解读] Dual Role of Cell-Cell Adhesion In Tumor Suppression and Proliferation

Abdul N. Malmi-Kakkada, Xin Li+2 more|arXiv (Cornell University)|Jun 26, 2019

Cellular Mechanics and Interactions被引用 3

一句话总结

本文提出了一种压力-黏附反馈回路，其中最优的细胞-细胞黏附可最小化细胞间压力，从而在肿瘤球体中实现最大增殖。通过理论模型，该研究展示了非单调的增殖行为——在中等黏附强度时达到峰值，统一解释了接触抑制与机械调控的生长机制。

ABSTRACT

Abstract It is known that mechanical interactions couple a cell to its neighbors, enabling a feedback loop to regulate tissue growth. However, the interplay between cell-cell adhesion strength, local cell density and force fluctuations in regulating cell proliferation is poorly understood. Here, we show that variations in the tumor growth rates, which depend on the location of cells within tissue spheroids, are strongly influenced by cell-cell adhesion. As the strength of the cell-cell adhesion increases, intercellular pressure initially decreases, enabling dormant cells to more readily enter into a proliferative state. We identify an optimal cell-cell adhesion regime where pressure on a cell is a minimum, allowing for maximum proliferation. We use a theoretical model to validate this novel feedback mechanism coupling adhesion strength, local stress fluctuations and proliferation. Our results, predicting the existence of a non-monotonic proliferation behavior as a function of adhesion strength, are consistent with experimental results. Several experimental implications of the proposed role of cell-cell adhesion in proliferation are quantified, making our model predictions amenable to further experimental scrutiny. We show that the mechanism of contact inhibition of proliferation, based on a pressure-adhesion feedback loop, serves as a unifying mechanism to understand the role of cell-cell adhesion in proliferation.

研究动机与目标

• 理解细胞-细胞黏附强度、局部细胞密度和力波动如何共同调控组织球体中的细胞增殖。
• 识别通过细胞间压力将黏附强度与增殖联系起来的机械反馈机制。
• 预测黏附强度与增殖速率之间的非单调关系，并与实验数据进行验证。
• 为多细胞系统中的增殖接触抑制提供统一的机械解释。

提出的方法

• 开发一个理论模型，将细胞-细胞黏附强度、局部应力波动以及三维球体组织环境中的机械压力联系起来。
• 运用连续介质力学原理，量化细胞间压力作为黏附强度和局部细胞密度的函数。
• 模拟力波动及其在不同黏附条件下对增殖信号的影响。
• 识别出压力最小化的最佳黏附区域，从而实现最大增殖。
• 将模型预测与不同黏附条件下球体中增殖速率的实验观察结果进行验证。

实验结果

研究问题

• RQ1 细胞-细胞黏附强度如何影响肿瘤球体中的细胞间压力和增殖？
• RQ2 黏附强度与增殖速率之间的关系是什么？是否表现出非单调行为？
• RQ3 压力-黏附反馈回路能否解释多细胞组织中增殖的接触抑制？
• RQ4 在何种机械条件下可实现最佳增殖？这些条件如何依赖于黏附强度和局部密度？

主要发现

• 肿瘤球体中的增殖速率对细胞-细胞黏附强度表现出非单调依赖性，在中等黏附水平时达到峰值。
• 随着黏附强度增加，细胞间压力在达到最优点前下降，之后上升，且与最小压力时的峰值增殖相关。
• 理论模型预测在最优黏附强度下机械压力达到最小值，从而实现最大细胞周期再进入。
• 压力-黏附反馈回路为组织中增殖接触抑制提供了一个统一的机制。
• 实验数据支持模型预测的中等黏附强度下增殖速率峰值，验证了该反馈机制。