[论文解读] Dynamic sampling bias and overdispersion induced by skewed offspring distributions

Takashi Okada, Oskar Hallatschek|arXiv (Cornell University)|Mar 9, 2021

Evolution and Genetic Dynamics参考文献 60被引用 11

一句话总结

本文介紹了一種在偏斜后代分布（幂律分布指数 1 < α < 2）的種群中出現的動態抽樣偏倚，該偏倚隨時間抑制少數等位基因，導致等位基因頻率軌跡呈現過度分散。透過精確的漸近分析與尺度假設，作者推導出固定機率、滅絕時間與位點頻率譜的普遍尺度定律，顯示此由時間相關的大家族抽樣所驅動的偏倚，主導了傳統擴散過程，並解釋了範圍擴張與流行病等系統中的非-Wright-Fisher 動態。

ABSTRACT

Natural populations often show enhanced genetic drift consistent with a strong skew in their offspring number distribution. The skew arises because the variability of family sizes is either inherently strong or amplified by population expansions, leading to so-called `jackpot' events. The resulting allele frequency fluctuations are large and, therefore, challenge standard models of population genetics, which assume sufficiently narrow offspring distributions. While the neutral dynamics backward in time can be readily analyzed using coalescent approaches, we still know little about the effect of broad offspring distributions on the dynamics forward in time, especially with selection. Here, we employ an exact asymptotic analysis combined with a scaling hypothesis to demonstrate that over-dispersed frequency trajectories emerge from the competition of conventional forces, such as selection or mutations, with an emerging time-dependent sampling bias against the minor allele. The sampling bias arises from the characteristic time-dependence of the largest sampled family size within each allelic type. Using this insight, we establish simple scaling relations for allele frequency fluctuations, fixation probabilities, extinction times, and the site frequency spectra that arise when offspring numbers are distributed according to a power law $~n^{-(1+\alpha)}$. To demonstrate that this coarse-grained model captures a wide variety of non-equilibrium dynamics, we validate our results in traveling waves, where the phenomenon of 'gene surfing' can produce any exponent $1<\alpha <2$. We argue that the concept of a dynamic sampling bias is useful generally to develop both intuition and statistical tests for the unusual dynamics of populations with skewed offspring distributions, which can confound commonly used tests for selection or demographic history.

研究动机与目标

• 理解在廣泛的幂律後代分佈（n−(1+α)）且 1 < α < 2 條件下的前向時間等位基因頻率動態。
• 識別並特徵化一種時間相關的抽樣偏倚，該偏倚因優先抽樣大規模家族而抑制少數等位基因。
• 建立一個粗粒度模型，以捕捉等位基因頻率軌跡中的過度分散與非擴散波動。
• 在如行進波與基因漂移等非平衡系統中驗證該模型，這些系統中此類分佈自然出現。
• 提供一個框架，用於在標準 Wright-Fisher 模型失效的系統中檢測自然選擇與人口歷史。

提出的方法

• 採用精確的漸近分析，研究在 1 < α < 2 條件下幂律後代分佈的等位基因頻率動態。
• 提出尺度假設，將時間相關的抽樣偏倚與每種等位基因類型中最大家族規模關聯。
• 利用所出現的偏倚，推導固定機率、滅絕時間、靜止分佈與位點頻率譜的尺度關係。
• 使用反向 Fokker-Planck 方程與拉普拉斯變換，分析頻率軌跡下的面積，特別是對罕見突變體的分析。
• 透過 Eldon-Wakeley 模型與具有基因漂移的行進波系統中的數值模擬驗證結果。
• 將結果與 Wright-Fisher 擴散模型及 α = 1 情況（Bolthausen-Sznitman 共祖先過程）比較，以確立中間區間。

实验结果

研究问题

• RQ1 在存在自然選擇或遺傳漂變的情況下，幂律後代分佈（1 < α < 2）如何影響前向時間等位基因頻率動態？
• RQ2 在這些系統中，抑制少數等位基因的抽樣偏倚的來源與時間依賴性為何？
• RQ3 與 Wright-Fisher 模型相比，廣泛後代分佈下的固定機率、滅絕時間與位點頻率譜如何尺度化？
• RQ4 動態抽樣偏倚能否解釋在實際種群（如擴張的微生物或流行病）中觀察到的過度分散與非擴散波動？
• RQ5 此模型在人口歷史推斷中，能在多大程度上取代或改進標準共祖先與擴散近似？

主要发现

• 一種時間相關的抽樣偏倚出現，因優先抽樣大規模家族而抑制少數等位基因，導致等位基因頻率軌跡過度分散。
• 隨著更大規模家族被更徹底地抽樣，此偏倚隨時間逐漸減弱，顯示出對動態的暫時但強烈的影響。
• 固定機率與滅絕時間依 N−(1−α/2) 比例變化，對於 1 < α < 2，與 Wright-Fisher 預測顯著不同。
• 位點頻率譜呈現指數為 1−α 的幂律尾部，與中性 Wright-Fisher 譜不同。
• 數值模擬確認，該模型能捕捉行進波與基因漂移系統中的非擴散行為，其中 α ∈ (1,2) 自然產生。
• 該模型解釋了為何在後代分佈偏斜的種群中，標準選擇或人口歷史檢測方法會失效，原因在於抽樣偏倚的混淆。