[论文解读] Effect of curvature and normal forces on motor regulation of cilia

Pablo Sartori|arXiv (Cornell University)|May 10, 2019

Microtubule and mitosis dynamics参考文献 91被引用 5

一句话总结

本研究构建了一个机械模型，以探究曲率、法向力和滑动如何调控 *Chlamydomonas* 中的纤毛摆动。基于介观马达动力学框架，研究发现曲率和法向力可产生稳定且与实验观测一致的圆形弯曲，而滑动调控在缺乏基底柔性的短纤毛中则失效——由此得出结论：曲率控制是最可能的野生型纤毛摆动调控机制。

ABSTRACT

Cilia are ubiquitous organelles involves in eukaryotic motility. They are long, slender, and motile protrusions from the cell body. They undergo active regular oscillatory beating patterns that can propel cells, such as the algae Chlamydomonas, through fluids. When many cilia beat in synchrony they can also propel fluid along the surfaces of cells, as is the case of nodal cilia. The main structural elements inside the cilium are microtubules. There are also molecular motors of the dynein family that actively power the motion of the cilium. These motors transform chemical energy in the form of ATP into mechanical forces that produce sliding displacement between the microtubules. This sliding is converted to bending by constraints at the base and/or along the length of the cilium. Forces and displacements within the cilium can regulate dyneins and provide a feedback mechanism: the dyneins generate forces, deforming the cilium; the deformations, in turn, regulate the dyneins. This feedback is believed to be the origin of the coordination of dyneins in space and time which underlies the regularity of the beat pattern. Goals and approach. While the mechanism by which dyneins bend the cilium is understood, the feedback mechanism is much less clear. The two key questions are: which forces and displacements are the most relevant in regulating the beat? and how exactly does this regulation occur? In this thesis we develop a framework to describe the spatio-temporal patterns of a cilium with different mechanisms of motor regulation. Characterizing and comparing the predicted shapes and beat patterns of these different mechanisms to those observed in experiments provides us with further understanding on how dyneins are regulated. This comparison is done both, with a linear model that can be analytically solved, as with a non-linear model that we solve numerically.

研究动机与目标

• 确定滑动、曲率或法向力中哪种机械力最有效地调控纤毛摆动中的动力蛋白活性。
• 解决长期存在的问题：动力蛋白如何协调时空活动以产生规则的振荡性纤毛摆动。
• 检验基于曲率的反馈是否能再现实验观测到的纤毛形状和摆动模式，尤其是 *Chlamydomonas* 中的短纤毛。
• 将理论预测与野生型及对称性突变型 *Chlamydomonas* 纤毛的实验数据进行比较，以识别主导的调控机制。
• 开发一个一致的机械与生化模型，整合马达动力学、流体阻力与结构约束在纤毛运动中的作用。

提出的方法

• 构建一个包含弯曲、滑动和法向压缩力的轴丝平面机械模型，其受力平衡方程基于流体动力学和弹性约束推导得出。
• 引入一种介观马达模型，其中动力蛋白力取决于滑动位移、曲率或法向变形，通过随机生化模型实现非线性反馈。
• 使用四阶偏微分方程组描述纤毛形状的演化，时间导数采用隐-显（IMEX）有限差分格式处理。
• 施加边界条件，包括基底和顶端的力矩平衡、张力与运动学约束，使用迭代求解器解析耦合的时间与空间导数。
• 采用自适应时间步长的数值积分方法，并通过分岔点处的解析解验证结果的收敛性与准确性。
• 将模拟的摆动模式与分离的 *Chlamydomonas* 纤毛及被弯成圆弧形的轴丝解体样品的实验数据进行对比。

实验结果

研究问题

• RQ1 哪种机械反馈——滑动、曲率或法向力——最能解释 *Chlamydomonas* 中纤毛的规则振荡摆动？
• RQ2 基于曲率的调控能否产生稳定且与轴丝解体样品实验观测一致的圆形弯曲模式？
• RQ3 为何基于滑动的模型在缺乏基底柔性的前提下无法再现短纤毛的摆动，除非引入基底柔性？
• RQ4 摆动模式的不对称性如何影响法向力调控的可行性？其是否能解释突变纤毛的表型？
• RQ5 流体阻力与粘弹性约束在稳定或 destabilize 不同调控机制中起何种作用？

主要发现

• 基于曲率的调控可产生稳定、对称的圆形弯曲振荡，其形状与轴丝解体样品的实验观测结果一致。
• 法向力调控仅在存在不对称性时才能维持动态摆动，且预测的摆动模式与野生型 *Chlamydomonas* 纤毛的不对称性相符。
• 除非引入基底柔性，基于滑动的调控在短纤毛中无法产生振荡摆动，而该条件缺乏实验支持。
• 对称性突变纤毛虽无内在不对称性，但仍表现出振荡摆动，表明曲率调控可在无不对称性下运行。
• 数值模拟显示，曲率控制产生的摆动模式在形状与频率上均与 *Chlamydomonas* 野生型纤毛的实验测量值高度吻合。
• 通过残差误差检查与分岔点处的解析解直接对比，验证了模型的数值稳定性和准确性，相对误差低于 10⁻²。