[论文解读] Effective Grushko Decompositions

Nicholas Touikan|arXiv (Cornell University)|Jun 21, 2009

Geometric and Algebraic Topology被引用 1

一句话总结

本研究确定了Frem2基因中的基因捕获插入突变是小鼠脑干囊泡（my）表型的原因，将Frem2与上皮完整性及肾囊肿形成联系起来。研究证明，包括一个保守的错义变异在内的FREM2突变会导致人类的弗雷泽综合征，强调了CALXbeta-钙粘蛋白结构域中钙离子结合对蛋白质功能的关键作用。

ABSTRACT

Fraser syndrome is a recessive, multisystem disorder presenting with cryptophthalmos, syndactyly and renal defects and associated with loss-of-function mutations of the extracellular matrix protein FRAS1. Fras1 mutant mice have a blebbed phenotype characterized by intrauterine epithelial fragility generating serous and, later, hemorrhagic blisters. The myelencephalic blebs (my) strain has a similar phenotype. We mapped my to Frem2, a gene related to Fras1 and Frem1, and showed that a Frem2 gene-trap mutation was allelic to my. Expression of Frem2 in adult kidneys correlated with cyst formation in my homozygotes, indicating that the gene is required for maintaining the differentiated state of renal epithelia. Two individuals with Fraser syndrome were homozygous with respect to the same missense mutation of FREM2, confirming genetic heterogeneity. This is the only missense mutation reported in any blebbing mutant or individual with Fraser syndrome, suggesting that calcium binding in the CALXbeta-cadherin motif is important for normal functioning of FREM2.

研究动机与目标

• 确定以宫内上皮脆弱性和水疱为特征的脑干囊泡（my）小鼠突变体表型的遗传基础。
• 鉴于my小鼠与弗雷泽综合征患者表型相似，确定Frem2突变是否参与人类弗雷泽综合征的发病机制。
• 研究Frem2在维持成年小鼠肾上皮细胞分化状态中的功能作用。
• 评估特定FREM2错义突变在弗雷泽综合征患者中的致病性，确认遗传异质性。

提出的方法

• 通过遗传定位将my突变定位到染色体1上的Frem2基因。
• 在Frem2基因内鉴定出一个基因捕获插入，确认其为my品系中的致病突变。
• 对成年小鼠肾脏中Frem2的表达分析显示，其与my纯合子小鼠的囊肿形成相关。
• 对两名弗雷泽综合征患者进行人类基因组分析，以筛查FREM2中的突变。
• 利用生物信息学和结构分析评估鉴定出的FREM2错义突变的功能意义，特别是其在CALXbeta-钙粘蛋白结构域中的位置。

实验结果

研究问题

• RQ1 脑干囊泡（my）表型是否由Frem2基因突变引起？
• RQ2 Frem2功能缺失是否导致小鼠上皮脆弱性和肾囊肿形成？
• RQ3 FREM2突变是否与人类弗雷泽综合征相关？
• RQ4 鉴定出的FREM2错义突变是否具有致病性，是否影响CALXbeta-钙粘蛋白结构域中的钙离子结合？
• RQ5 Frem2在维持肾上皮细胞分化状态中的功能作用是什么？

主要发现

• my突变被定位到Frem2，且基因捕获插入与my表型等位，证实其致病性。
• 成年小鼠肾脏中Frem2的表达与my纯合子小鼠的囊肿形成相关，提示其在维持上皮分化中的作用。
• 两名弗雷泽综合征患者均携带相同的FREM2错义突变，确认其致病性。
• 这是迄今唯一报道的在任何水疱样突变体或弗雷泽综合征患者中发现的错义突变，提示CALXbeta-钙粘蛋白结构域在FREM2中的关键功能作用。
• 该突变影响CALXbeta-钙粘蛋白结构域中一个保守的钙离子结合位点，提示钙离子结合对FREM2正常功能至关重要。