[论文解读] Effects of space structure and combination therapies on phenotypic heterogeneity and drug resistance in solid tumors

Alexander Lorz, Tommaso Lorenzi+3 more|arXiv (Cornell University)|Dec 21, 2013

Mathematical Biology Tumor Growth参考文献 30被引用 28

一句话总结

本研究构建了一个空间结构化的偏微分方程模型，以探究肿瘤微环境与药物递送策略如何影响实体瘤中的表型异质性与耐药性。结果表明，通过持续输注联合使用细胞周期特异性药物与细胞毒性药物，相较于单药治疗或脉冲式给药方案，能更有效地抑制耐药性并增强肿瘤控制。

ABSTRACT

Histopathological evidence supports the idea that the emergence of phenotypic heterogeneity and resistance to cytotoxic drugs can be considered as a process of adaptation, or evolution, in tumor cell populations. In this framework, can we explain intra-tumor heterogeneity in terms of cell adaptation to local conditions? How do anti-cancer therapies affect the outcome of cell competition for nutrients within solid tumors? Can we overcome the emergence of resistance and favor the eradication of cancer cells by using combination therapies? Bearing these questions in mind, we develop a model describing cell dynamics inside a tumor spheroid under the effects of cytotoxic and cytostatic drugs. Cancer cells are assumed to be structured as a population by two real variables standing for space position and the expression level of a cytotoxic resistant phenotype. The model takes explicitly into account the dynamics of resources and anti-cancer drugs as well as their interactions with the cell population under treatment. We analyze the effects of space structure and combination therapies on phenotypic heterogeneity and chemotherapeutic resistance. Furthermore, we study the efficacy of combined therapy protocols based on constant infusion and/or bang-bang delivery of cytotoxic and cytostatic drugs.

研究动机与目标

• 理解肿瘤球体中空间组织结构及营养物/药物梯度如何驱动表型异质性与耐药性。
• 探究联合治疗是否可通过维持敏感细胞与耐药细胞之间的竞争，抑制耐药克隆的出现。
• 评估不同药物递送方案（持续输注 vs. 脉冲式控制）在最小化耐药性与控制肿瘤生长方面的疗效。
• 通过建模细胞毒性药物与细胞周期特异性药物在不同给药时间表下的相互作用，探索治疗优化策略。
• 为设计可延迟耐药性出现且最小化毒性的自适应治疗策略提供理论框架。

提出的方法

• 采用两个连续变量构建结构化种群模型：空间位置（r ∈ [0,1]）与耐药水平（x ∈ [0,1]）
• 模型包含描述细胞动力学、资源（营养物）可及性及药物浓度随时间和空间变化的偏微分方程。
• 药物效应建模为浓度与耐药水平的函数，其中细胞毒性药物诱导细胞死亡，细胞周期特异性药物抑制细胞增殖。
• 通过持续输注与脉冲式（开启/关闭）给药方案模拟不同治疗方案，适用于两种药物类型。
• 通过数值模拟分析不同治疗方案下，细胞种群在空间与耐药表型上的演化过程。
• 模型明确考虑了空间与资源的竞争，以及抗癌药物施加的选择压力。

实验结果

研究问题

• RQ1 肿瘤球体中的空间结构在多大程度上影响耐药表型的选择与表型异质性？
• RQ2 联合使用细胞毒性药物与细胞周期特异性药物在在多大程度上可延迟或防止耐药性的出现？
• RQ3 在肿瘤控制与耐药性抑制方面，哪种药物递送策略——持续输注还是脉冲式控制——效果更优？
• RQ4 是否可通过治疗设计维持药物敏感细胞的持续存在，从而使其在竞争中抑制耐药克隆？
• RQ5 细胞毒性药物与细胞周期特异性药物在耐药性演化与肿瘤异质性演变方面有何不同影响？

主要发现

• 细胞周期特异性药物通过降低耐药克隆的选择优势，减缓肿瘤演化，并有助于维持表型异质性。
• 单独使用细胞毒性药物会促进高度耐药克隆的出现，并降低表型多样性，与高斯竞争排斥原理一致。
• 与脉冲式或混合方案相比，持续联合输注细胞毒性与细胞周期特异性药物在促使癌细胞走向灭绝方面更为有效。
• 将细胞毒性药物采用脉冲式给药，同时持续输注细胞周期特异性药物，可在疗效与潜在毒性降低之间实现良好平衡。
• 联合使用两种药物的治疗方案显著优于单独使用细胞毒性或细胞周期特异性药物的单药治疗。
• 模型支持自适应治疗策略的可行性，表明通过维持敏感细胞群体可有效抑制耐药克隆的扩增。