[论文解读] Efficient Protein Optimization via Structure-aware Hamiltonian Dynamics

Jiahao Wang, Shuangjia Zheng|arXiv (Cornell University)|Jan 16, 2026

Protein Structure and Dynamics被引用 0

一句话总结

HADES 将结构信息驱动的贝叶斯优化与哈密顿动力学相结合，以高效探索蛋白质序列空间并设计高适应性、结构兼容的变体，在 GB1 和 PhoQ 的离线测试中超越基线方法。

ABSTRACT

The ability to engineer optimized protein variants has transformative potential for biotechnology and medicine. Prior sequence-based optimization methods struggle with the high-dimensional complexities due to the epistasis effect and the disregard for structural constraints. To address this, we propose HADES, a Bayesian optimization method utilizing Hamiltonian dynamics to efficiently sample from a structure-aware approximated posterior. Leveraging momentum and uncertainty in the simulated physical movements, HADES enables rapid transition of proposals toward promising areas. A position discretization procedure is introduced to propose discrete protein sequences from such a continuous state system. The posterior surrogate is powered by a two-stage encoder-decoder framework to determine the structure and function relationships between mutant neighbors, consequently learning a smoothed landscape to sample from. Extensive experiments demonstrate that our method outperforms state-of-the-art baselines in in-silico evaluations across most metrics. Remarkably, our approach offers a unique advantage by leveraging the mutual constraints between protein structure and sequence, facilitating the design of protein sequences with similar structures and optimized properties. The code and data are publicly available at https://github.com/GENTEL-lab/HADES.

研究动机与目标

• 将蛋白质工程视为高维、表位互相作用丰富的优化问题。
• 将蛋白质结构作为先验以平滑适应性景观。
• 开发一个结构感知的贝叶斯优化框架以采样有前景的变体。
• 通过位置离散化程序将连续表示转化为离散序列以实现离散序列提案。

提出的方法

• 使用哈密顿动力学在连续蛋白质状态空间中提出远距离样本。
• 将势能 U(q) 定义为代理预测器下的负对数概率，动量基的动能 K(p) 为势能的对立项。
• 在 leapfrog 更新过程中通过虚 barrier/跳跃机制将连续状态离散化为离子氨基酸序列。
• 使用一组代理模型和基于不确定性的获取策略，通过上置信界限 (UCB) 进行采样。
• 实现一个两阶段编码器-解码器代理：一个共享的序列编码器以及分别的结构和适应性解码器，并用来自 ESMFold 的 RMSD 先验进行训练。

实验结果

研究问题

• RQ1 结构感知先验能否稳定并加速蛋白质设计的贝叶斯优化？
• RQ2 基于哈密顿动力学的采样是否能在高维离散序列空间中改善探索？
• RQ3 将结构扰动作为先验引入对设计蛋白质的质量和多样性有何影响？
• RQ4 不确定性估计和离散化约束对设计性能有何影响？

主要发现

• HADES 在 GB1 和 PhoQ 的累计最大适应性、平均适应性以及多样性指标上超越了最先进的基线方法。
• 在 GB1 上，HADES 在所有 10 次运行中都识别出最优序列，方差为零。
• 在 PhoQ 上，HADES 实现了更高的最大适应性并在多次运行中维持功能多样性（fDiv）。
• 消融实验表明去掉哈密顿采样或结构先验会降低性能，不确定性和虚 barrier 有助于提高对离散化误差的鲁棒性。
• 结果随更大查询预算 (K) 和轮次 而呈现良好扩展，在较高 K 时与基线的差距进一步扩大。