[论文解读] Elasticity sampling links thermodynamics to metabolic control

Wolfram Liebermeister|arXiv (Cornell University)|Sep 1, 2013

Microbial Metabolic Engineering and Bioproduction参考文献 36被引用 4

一句话总结

本文提出一种通过基于热力学状态和无约束饱和值采样反应弹性率来构建代谢网络一致动力学模型的方法。通过将弹性率采样与热力学关联，该方法实现了对动态行为、控制系数和波动传播的 probabilistic（概率性）预测，且随着约束条件增加，模型精度也随之提高。

ABSTRACT

Metabolic networks can be turned into kinetic models in a predefined steady state by sampling the reaction elasticities in this state. Elasticities for many reversible rate laws can be computed from the reaction Gibbs free energies, which are determined by the state, and from physically unconstrained saturation values. Starting from a network structure with allosteric regulation and consistent metabolic fluxes and concentrations, one can sample the elasticities, compute the control coefficients, and reconstruct a kinetic model with consistent reversible rate laws. Some of the model variables are manually chosen, fitted to data, or optimised, while the others are computed from them. The resulting model ensemble allows for probabilistic predictions, for instance, about possible dynamic behaviour. By adding more data or tighter constraints, the predictions can be made more precise. Model variants differing in network structure, flux distributions, thermodynamic forces, regulation, or rate laws can be realised by different model ensembles and compared by significance tests. The thermodynamic forces have specific effects on flux control, on the synergisms between enzymes, and on the emergence and propagation of metabolite fluctuations. Large kinetic models could help to simulate global metabolic dynamics and to predict the effects of enzyme inhibition, differential expression, genetic modifications, and their combinations on metabolic fluxes. MATLAB code for elasticity sampling is freely available.

研究动机与目标

• 开发一种系统化方法，用于生成符合热力学约束的代谢网络一致动力学模型。
• 通过从热力学可行分布中采样弹性率，实现对动态行为和控制系数的概率性预测。
• 将变构调节、通量分布和代谢物浓度整合到统一的建模框架中。
• 通过显著性检验，实现对不同网络结构、调控机制或速率定律的模型比较。
• 通过逐步引入实验数据或更紧的约束条件，提升模型精度。

提出的方法

• 从物理上无约束的饱和值和热力学状态（反应吉布斯自由能）中采样反应弹性率。
• 使用标准代谢控制分析形式化方法，从采样得到的弹性率计算控制系数。
• 构建与采样弹性率和热力学驱动力一致的可逆速率定律动力学模型。
• 结合手动选择、数据拟合或优化得到的参数，以及计算得到的参数，定义模型变体。
• 生成模型集合，以实现对通量控制、协同作用和代谢物波动传播的概率性预测。
• 通过逐步增加数据或更紧的约束条件，迭代优化模型，以提高预测精度。

实验结果

研究问题

• RQ1 如何系统化地构建与热力学原理一致的代谢网络动力学模型？
• RQ2 热力学力对代谢网络中通量控制和酶协同作用有何影响？
• RQ3 在基于弹性率采样的动力学模型中，代谢物波动如何产生并传播？
• RQ4 通过增加实验数据或约束条件，概率性预测动态行为的精度能提升到何种程度？
• RQ5 如何通过模型集合比较不同的网络结构、调控机制或速率定律？

主要发现

• 弹性率采样可构建与热力学一致且与可逆速率定律兼容的动力学模型。
• 通过基于采样弹性率的集合建模，可实现对控制系数和动态行为的概率性预测。
• 热力学力显著影响网络中通量控制和代谢物波动传播。
• 酶之间的协同作用受热力学力调节，且可通过模型集合进行量化。
• 随着实验数据或更紧约束条件的增加，模型精度提高，预测能力更准确。
• 该方法可通过模型集合结果的显著性检验，系统比较不同替代网络模型。