[论文解读] Elucidation of time-dependent systems biology cell response patterns with time course network enrichment

Christian Wiwie, Alexander Rauch+6 more|arXiv (Cornell University)|Oct 27, 2017

Bioinformatics and Genomic Networks参考文献 60被引用 5

一句话总结

本文提出时间过程网络富集（TiCoNE）方法，该方法将时间序列基因表达数据与分子互作网络整合，以识别时序协调的子网络。通过结合人工增强的时序表达原型聚类与统计网络富集分析，TiCoNE 揭示了条件特异性的共富集模式，在感染流感病毒和鼻病毒的人肺细胞中识别出不同的时序系统生物学特征。

ABSTRACT

Advances in OMICS technologies emerged both massive expression data sets and huge networks modelling the molecular interplay of genes, RNAs, proteins and metabolites. Network enrichment methods combine these two data types to extract subnetwork responses from case/control setups. However, no methods exist to integrate time series data with networks, thus preventing the identification of time-dependent systems biology responses. We close this gap with Time Course Network Enrichment (TiCoNE). It combines a new kind of human-augmented clustering with a novel approach to network enrichment. It finds temporal expression prototypes that are mapped to a network and investigated for enriched prototype pairs interacting more often than expected by chance. Such patterns of temporal subnetwork co-enrichment can be compared between different conditions. With TiCoNE, we identified the first distinguishing temporal systems biology profiles in time series gene expression data of human lung cells after infection with Influenza and Rhino virus. TiCoNE is available online (https://ticone.compbio.sdu.dk) and as Cytoscape app in the Cytoscape App Store (http://apps.cytoscape.org/).

研究动机与目标

• 解决缺乏在分子互作网络背景下分析时间序列组学数据的方法问题。
• 克服标准网络富集工具的局限性，这些工具仅限于无时间分辨率的病例/对照比较。
• 识别随时间变化的、时序协调的子网络响应，以区分不同生物条件。
• 利用整合的多组学数据，实现对病毒性感染宿主时序反应的系统级剖析。
• 为研究人员提供一种可扩展、易访问的工具，用于探索时间分辨实验中的动态生物过程。

提出的方法

• 应用人工增强聚类，将时间序列基因表达谱聚类为代表不同响应动态的时序原型。
• 将每个时序原型映射到分子互作网络（如 PPI、代谢、信号转导网络）以识别相关子网络。
• 执行统计网络富集分析，检测其相关子网络相互作用频率显著高于随机预期的原型对。
• 使用置换检验评估子网络共富集的显著性，同时控制背景网络拓扑结构的影响。
• 在不同实验条件（如流感病毒感染与鼻病毒感染）之间比较共富集模式，以识别条件特异性的动态特征。
• 将该方法实现为 Cytoscape 插件和在线工具，支持对时间分辨系统生物学响应的交互式探索。

实验结果

研究问题

• RQ1 如何系统性地将时间序列基因表达数据映射到分子互作网络，以揭示动态生物响应？
• RQ2 区分宿主对不同病毒感染响应的关键时序子网络共富集模式是什么？
• RQ3 与时间表达原型相关的子网络统计富集能否揭示具有生物意义的、时序协调的调控模块？
• RQ4 在人肺细胞中，流感病毒与鼻病毒感染的网络活性动态有何不同？
• RQ5 人机协同聚类方法是否能提升对生物可解释的时序表达原型的检测能力？

主要发现

• TiCoNE 在感染流感病毒和鼻病毒的人肺细胞中成功识别出不同的时序系统生物学特征，揭示了条件特异性的动态变化。
• 该方法检测到与特定时序表达原型相关的子网络存在显著共富集，表明存在随时间协调的分子响应。
• 在流感病毒响应中富集的子网络显著关联于免疫和炎症通路，而鼻病毒响应则在干扰素刺激基因和抗病毒防御机制方面表现出更强的富集。
• 时序聚类揭示了可重复的表达原型，对应于宿主反应的早期、中期和晚期阶段。
• 即使在样本量中等和时间序列数据存在噪声的情况下，该工具仍表现出对生物相关模式的稳健检测能力。
• TiCoNE 已作为 Cytoscape 插件和在线网页工具公开发布，支持广泛社区使用，并可无缝集成到现有系统生物学工作流程中。