[论文解读] End-to-End Full-Atom Antibody Design

Xiangzhe Kong, Wenbing Huang+1 more|arXiv (Cornell University)|Feb 1, 2023

Monoclonal and Polyclonal Antibodies Research被引用 11

一句话总结

本文提出 dyMEAN，这是一个端到端的 E(3)-等变多通道图网络，可以基于表位和不完整的抗体序列设计全原子抗体，实现序列、结构生成和对接的同时进行。

ABSTRACT

Antibody design is an essential yet challenging task in various domains like therapeutics and biology. There are two major defects in current learning-based methods: 1) tackling only a certain subtask of the whole antibody design pipeline, making them suboptimal or resource-intensive. 2) omitting either the framework regions or side chains, thus incapable of capturing the full-atom geometry. To address these pitfalls, we propose dynamic Multi-channel Equivariant grAph Network (dyMEAN), an end-to-end full-atom model for E(3)-equivariant antibody design given the epitope and the incomplete sequence of the antibody. Specifically, we first explore structural initialization as a knowledgeable guess of the antibody structure and then propose shadow paratope to bridge the epitope-antibody connections. Both 1D sequences and 3D structures are updated via an adaptive multi-channel equivariant encoder that is able to process protein residues of variable sizes when considering full atoms. Finally, the updated antibody is docked to the epitope via the alignment of the shadow paratope. Experiments on epitope-binding CDR-H3 design, complex structure prediction, and affinity optimization demonstrate the superiority of our end-to-end framework and full-atom modeling.

研究动机与目标

• 通过提供一个端到端框架，处理包含侧链在内的全原子几何以及完整抗体上下文，解决阶段式抗体设计方法的局限性。
• 开发一个模型，能够从表位和不完整的抗体序列生成完整的抗原–抗体复合体。
• 结合结构初始化、影子对抗位点机制和自适应多通道等变编码，以处理每个残基的可变原子数量。
• 确保 E(3)-等变性，以在任意表位姿势和取向下实现泛化。

提出的方法

• 基于保守残基的结构初始化（SI）提供一个有知识的抗体结构初猜。
• 在表位周围附加一个影子对抗位点，以以 E(3)-不变的方式桥接表位–对抗体结合位点的相互作用。
• 采用自适应多通道等变编码器（AME），在可变通道大小的残基之间更新隐状态和全原子坐标。
• 使用基于 Kabsch 的对齐将原生对抗位点对接到影子对抗位点，生成最终对接的复合体。
• 以联合目标函数进行训练，包含序列损失、结构损失（坐标和键长）以及对接损失（影子对抗位点坐标和跨界面距离）。
• 证明设计过程和对接结果的 E(3)-等变性（定理 4.1）。

实验结果

研究问题

• RQ1 一个端到端模型是否能够仅凭表位和不完整的抗体序列生成完整的 CDR-H3 序列和全原子抗体结构？
• RQ2 在包含全原子几何和基于影子对抗位点的对接的情况下，设计质量是否优于分阶段的流程？
• RQ3 由于 E(3)-等变性，所提出的 dyMEAN 框架对任意表位姿态是否鲁棒？
• RQ4 在包括表位结合的 CDR-H3 生成、复合结构预测以及亲和力优化等任务中，dyMEAN 的表现如何？

主要发现

• dyMEAN 在面向表位结合的 CDR-H3 设计上的多项指标上优于基于管线的基线，包括氨基酸恢复和对接质量。
• 在复杂结构预测任务中，dyMEAN 相较于分阶段方法在 TMscore、lDDT 和 DockQ 等分数上表现更佳。
• 端到端的全原子设计能够同时生成结合位点序列和完整抗体结构，其折叠和对接结果在 E(3) 变换下保持不变/等变。
• 影子对抗位点的附着实现了表位与抗体之间稳健的信息传递，促成将原生对抗位点对齐到影子对抗位点的对接。
• 该方法在亲和力优化任务中也表现出有效性，展示了除静态结构预测之外的实际应用价值。