[论文解读] Endogenous versus Exogenous Origins of Diseases

Didier Sornette, V. I. Yukalov+4 more|ArXiv.org|Oct 20, 2007

Mathematical and Theoretical Epidemiology and Ecology Models参考文献 27被引用 4

一句话总结

本文提出了一种人类疾病起源的动力系统模型，将健康定义为免疫系统稳健性与病原体侵入之间的平衡，而非病原体的缺失。通过一个四组分速率方程模型（健康细胞、异常细胞、免疫细胞、病原体），该模型识别出七种稳定的疾病状态——从健康到死亡——这些状态由内源性免疫调节与外源性病原体压力的相互作用决定，其中健康状态需要持续的病原体暴露以维持免疫稳态。

ABSTRACT

Many illnesses are associated with an alteration of the immune system homeostasis due to any combination of factors, including exogenous bacterial insult, endogenous breakdown (e.g., development of a disease that results in immuno suppression), or an exogenous hit like surgery that simultaneously alters immune responsiveness and provides access to bacteria, or genetic disorder. We conjecture that, as a consequence of the co-evolution of the immune system of individuals with the ecology of pathogens, the homeostasis of the immune system requires the influx of pathogens. This allows the immune system to keep the ever present pathogens under control and to react and adjust fast to bursts of infections. We construct the simplest and most general system of rate equations which describes the dynamics of five compartments: healthy cells, altered cells, adaptive and innate immune cells, and pathogens. We study four regimes obtained with or without auto-immune disorder and with or without spontaneous proliferation of infected cells. Over all regimes, we find that seven different states are naturally described by the model: (i) strong healthy immune system, (ii) healthy organism with evanescent immune cells, (iii) chronic infections, (iv) strong infections, (v) cancer, (vi) critically ill state and (vii) death. The analysis of stability conditions demonstrates that these seven states depend on the balance between the robustness of the immune system and the influx of pathogens.

研究动机与目标

• 开发一个通用的数学框架，以免疫系统动态为视角，理解疾病内源性与外源性起源。
• 研究免疫系统稳定性与疾病状态如何从病原体侵入与免疫系统稳健性之间的相互作用中产生。
• 在一个统一的免疫-病原体相互作用模型中，对从健康到死亡的各类生理状态进行分类并分析其稳定性。
• 确定在何种条件下健康状态能够维持，从而挑战传统认为健康即无病原体的观点。
• 通过非线性微分方程组的稳定性分析，提供疾病状态之间转变的统一描述。

提出的方法

• 建立一个由四个耦合非线性速率方程组成的系统，描述健康细胞、异常细胞、适应性/固有免疫细胞以及病原体的动力学。
• 分析四种不同的生物学情境：(1) 无自身免疫，无感染细胞增殖；(2) 有自身免疫，无增殖；(3) 无自身免疫，有增殖；(4) 有自身免疫且有增殖。
• 通过代数方程组推导每种情境下的稳态解（不动点），每种情况最多识别出10个解，其中仅有四个在生物学上可接受（浓度非负）。
• 应用李雅普诺夫稳定性理论，通过计算每个解处雅可比矩阵的特征值，评估每个不动点的稳定性。
• 利用数值与符号计算（通过Mathematica）确定参数空间（α, φ）中每个不动点稳定的区域。
• 通过在不同初始条件与参数组合下对完整动力系统进行直接数值积分，验证解析稳定性结果。

实验结果

研究问题

• RQ1 在何种条件下，健康免疫系统能够持续存在？该状态在无持续病原体暴露下是否稳定？
• RQ2 自身免疫与感染细胞的自发增殖如何改变免疫系统模型中疾病状态的稳定性与存在性？
• RQ3 从模型中涌现出的七种自然发生、结构稳定的生理状态是什么？它们与临床疾病表型有何关联？
• RQ4 免疫系统稳健性（α）与病原体侵入（φ）之间的平衡如何决定健康、慢性感染、癌症与死亡之间的转换？
• RQ5 该模型能否解释为何健康状态并非病原体的简单缺失，而是一种需要病原体压力维持的动态平衡？

主要发现

• 健康状态（A）仅在存在足够大的病原体侵入时才存在，表明健康并非病原体的缺失，而是一种由免疫反应性维持的动态平衡。
• 在所有情境下均涌现出七种不同的、结构稳定的静止状态：(i) 强健的健康免疫系统，(ii) 免疫细胞短暂存在的健康状态，(iii) 慢性感染，(iv) 强烈感染，(v) 癌症，(vi) 危重状态，(vii) 死亡。
• 在每种四种生物学情境中识别出的四个不动点（A, B, C, D）在其各自存在域内均稳定，经李雅普诺夫稳定性分析与数值模拟验证。
• 该模型揭示，健康状态并非无病原体时的默认或平衡状态，而是一种需要持续病原体输入以维持免疫系统功能与稳态的亚稳态。
• 每种疾病状态的稳定性关键取决于免疫系统稳健性（α）与病原体侵入（φ）之间的相互作用，相图（图1、5、7、9）映射了每种状态的存在区域与稳定区域。
• 模型的预测在解析稳定性分析与直接数值积分之间保持一致，证实了所识别不动点及其转变的稳健性。