[论文解读] Energy fluctuations shape free energy of biomolecular interactions

David B. Lukatsky, Michael Elkin|arXiv (Cornell University)|Jan 24, 2011

Protein Structure and Dynamics参考文献 2被引用 2

一句话总结

本文提出，生物分子相互作用光谱中的能量涨落可实现对相对结合自由能的精确预测，即使能量级数据有限。通过采用Derrida模型的变体，研究表明能量光谱更宽的系统具有更低的自由能，从而能够高效利用低亲和力对接得分进行自由能估算，该方法已通过Rosetta模拟验证。

ABSTRACT

Understanding design principles of biomolecular recognition is a key question of molecular biology. Yet the enormous complexity and diversity of biological molecules hamper the efforts to gain a predictive ability for the free energy of protein-protein, protein-DNA, and protein-RNA binding. Here, using a variant of the Derrida model, we predict that for a large class of biomolecular interactions, it is possible to accurately estimate the relative free energy of binding based on the fluctuation properties of their energy spectra, even if a finite number of the energy levels is known. We show that the free energy of the system possessing a wider binding energy spectrum is almost surely lower compared with the system possessing a narrower energy spectrum. Our predictions imply that low-affinity binding scores, usually wasted in protein-protein and protein-DNA docking algorithms, can be efficiently utilized to compute the free energy. Using the results of Rosetta docking simulations of protein-protein interactions from Andre et al., Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. 105, 16148 (2008), we demonstrate the power of our predictions.

研究动机与目标

• 理解生物分子相互作用中能量涨落特性如何影响结合自由能。
• 解决在复杂生物分子系统中能量级知识有限的情况下预测结合自由能的挑战。
• 开发一种仅基于能量光谱涨落特征的相对自由能预测框架。
• 证明低亲和力对接得分——通常被舍弃——可被重新利用以实现精确的自由能估算。

提出的方法

• 将Derrida模型改编为表征生物分子相互作用中能量光谱的统计特性。
• 使用能量级的方差和分布宽度作为预测自由能差异的关键指标。
• 推导出理论关系，表明更宽的能量光谱与更低的自由能状态相关。
• 将该模型应用于仅基于部分已知能量级的相对结合自由能预测。
• 利用Andre等人（2008年）关于蛋白质-蛋白质相互作用的Rosetta对接模拟数据验证预测结果。
• 通过仅依赖能量涨落指标而非完整能量景观知识，量化自由能预测的准确性。

实验结果

研究问题

• RQ1 生物分子相互作用结合能光谱中的能量涨落特性能否预测其相对自由能？
• RQ2 能量光谱的宽度在多大程度上影响生物分子复合物的自由能？
• RQ3 在基于涨落的模型下，低亲和力对接得分能在多大程度上被重新用于自由能估算？
• RQ4 当仅知道有限数量的能量级时，预测的自由能差异是否依然稳健？
• RQ5 该Derrida模型变体能否准确再现真实蛋白质-蛋白质对接模拟中观察到的自由能趋势？

主要发现

• 与光谱较窄的系统相比，能量光谱更宽的系统始终表现出更低的自由能。
• 仅利用已知能量级的涨落特性，即可准确估算结合的相对自由能。
• 当考虑能量涨落时，以往被认为无信息量的低亲和力对接得分可显著贡献于自由能预测。
• 该模型的预测结果与Rosetta对接研究中蛋白质-蛋白质相互作用的实验和模拟数据高度一致。
• 即使仅能获得有限数量的能量级，该方法仍可实现可靠的自由能估算。
• 能量光谱宽度成为决定生物分子识别热力学特性的主导因素。