[论文解读] EquiBind: Geometric Deep Learning for Drug Binding Structure Prediction

H. Stärk, Octavian-Eugen Ganea+3 more|arXiv (Cornell University)|Feb 7, 2022

Computational Drug Discovery Methods被引用 98

一句话总结

EquiBind 是一个 SE(3)-等变几何深度学习模型，直接预测配体结合位置和结合姿态，实现超快速盲对接，并可选地通过一个封闭形式的 von Mises 解进行快速扭转角微调。

ABSTRACT

Predicting how a drug-like molecule binds to a specific protein target is a core problem in drug discovery. An extremely fast computational binding method would enable key applications such as fast virtual screening or drug engineering. Existing methods are computationally expensive as they rely on heavy candidate sampling coupled with scoring, ranking, and fine-tuning steps. We challenge this paradigm with EquiBind, an SE(3)-equivariant geometric deep learning model performing direct-shot prediction of both i) the receptor binding location (blind docking) and ii) the ligand's bound pose and orientation. EquiBind achieves significant speed-ups and better quality compared to traditional and recent baselines. Further, we show extra improvements when coupling it with existing fine-tuning techniques at the cost of increased running time. Finally, we propose a novel and fast fine-tuning model that adjusts torsion angles of a ligand's rotatable bonds based on closed-form global minima of the von Mises angular distance to a given input atomic point cloud, avoiding previous expensive differential evolution strategies for energy minimization.

研究动机与目标

• 通过直接预测结合位置和配体姿态来降低传统对接的高成本，而不需大量采样。
• 结合几何归纳偏置，确保预测对初始三维放置保持不变。
• 通过扭转角调整来建模配体的柔性，同时保持局部键几何固定。
• 提供一个快速、可微分的框架，能够补充基于能量的微调方法。

提出的方法

• 使用独立的 SE(3)-等变图匹配网络来共同变换配体和受体的特征与坐标。
• 将配体和受体表示为空间的 k-NN 图并应用 IEGMN 以实现对位姿的预测，使其对刚性变换不变。
• 通过 SE(3)-等变注意力识别结合位点关键点，并与最优传输损失对齐，以恢复对接变换。
• 通过 (i) 学习变形的原子点云和 (ii) 通过快速扭转角拟合步骤强制化化学上合理的构象来建模配体柔性。
• 引入一种快速的封闭形式方法，通过最大化 von Mises 似然来估计可转动键的二六面角，从而避免对扭转优化的迭代微分进化。
• 可选地将 EquiBind 与现有基于能量的对接微调（QuickVina2、SMINA，或 GLIDE）结合，以获得改进的最终姿态。

实验结果

研究问题

• RQ1 一个几何感知的端到端模型是否可以在不进行大量候选采样的情况下预测配体的结合位置和姿态？
• RQ2 如何利用 SE(3) 等变性来确保对接预测在初始分子取向不同的情况下也保持一致？
• RQ3 在保持化学合理性的前提下，如何高效建模配体构象柔性以用于对接？
• RQ4 预测后对扭转角的微调在多大程度上可以提高姿态精度而不牺牲速度？

主要发现

• EquiBind 在常规对接流程上实现了显著的速度提升，同时提供具有竞争力或更优的姿态质量。
• 使用基于能量的微调（如 Q、Q2、S）可进一步提升结果，且运行成本可控。
• 一种快速的封闭形式扭转角拟合方法在保持化学合理性的同时大幅降低了构象调整的时间，相较于差分进化。
• Rigid-body 变体（EquiBind-R）在快速刚性再对接方面表现良好，适用于高通量筛选流程。
• 将 EquiBind 与现有对接微调的混合方法在速度与准确性之间取得了有利折中。