[论文解读] Equivariant 3D-Conditional Diffusion Models for Molecular Linker Design

Ilia Igashov, H. Stärk+6 more|arXiv (Cornell University)|Oct 11, 2022

Protein Structure and Dynamics被引用 35

一句话总结

我们提出 DiffLinker，一种 E(3)-等变的三维条件扩散模型，可以生成连接原子以连接任意数量的分子片段，必要时可在蛋白口袋条件下进行，且无需预定义的连接点。

ABSTRACT

Fragment-based drug discovery has been an effective paradigm in early-stage drug development. An open challenge in this area is designing linkers between disconnected molecular fragments of interest to obtain chemically-relevant candidate drug molecules. In this work, we propose DiffLinker, an E(3)-equivariant 3D-conditional diffusion model for molecular linker design. Given a set of disconnected fragments, our model places missing atoms in between and designs a molecule incorporating all the initial fragments. Unlike previous approaches that are only able to connect pairs of molecular fragments, our method can link an arbitrary number of fragments. Additionally, the model automatically determines the number of atoms in the linker and its attachment points to the input fragments. We demonstrate that DiffLinker outperforms other methods on the standard datasets generating more diverse and synthetically-accessible molecules. Besides, we experimentally test our method in real-world applications, showing that it can successfully generate valid linkers conditioned on target protein pockets.

研究动机与目标

• 通过在任意数量片段之间生成连接子来解决基于碎片的药物设计挑战。
• 通过从数据中学习连接子来消除对预定义连接点的需求。
• 整合三维口袋信息以生成化学有效、适配口袋的连接子。
• 在连接子生成中实现最前沿的化学相关性、合成可及性与多样性。
• 展示在具有口袋条件的真实结构为基础的药物设计场景中的适用性。

提出的方法

• 提出 DiffLinker，一种在三维原子点云上运行的条件扩散模型，上下文 u 由输入片段和可选蛋白口袋组成。
• 使用 E(3)-等变图神经网络（EGNN）作为可学习的去噪函数 φ，预测噪声以去噪连接子坐标和原子类型。
• 定义等变性：若 f 为 O(3)-等变，且 φ 对 z_t 与 u 的联合作用也具等变性，则 p(z_0|u) 也是 O(3)-等变。
• 在单一图中对 z_t 与固定上下文 u 进行联合建模，其中连接子节点被更新而上下文节点保持不变，通过以上下文质心为中心来实现平移不变性。
• 用单独训练的 GNN 预测连接子大小，并从学习到的分布中采样连接子大小。
• 可选地通过将口袋原子包含在 u 中并应用 4 Å 距离截断来降低图密度，从而实现避撞感知的生成。

实验结果

研究问题

• RQ1 是否可以使用 E(3)-等变扩散模型在不显式指定连接点的情况下为任意数量的输入片段生成连接子？
• RQ2 对口袋信息的条件是否能减少冲突并提升连接子生成在药物设计相关指标（QED、SA 等）上的表现？
• RQ3 在将多于两个片段连接时，DiffLinker 相对于现有方法（DeLinker、3DLinker）在标准基准上的表现如何？
• RQ4 模型是否可以有选择地采样连接子大小以提升新颖性和多样性，同时不牺牲关键性能指标？
• RQ5 在具有现实口袋约束的结构为基础的药物设计应用中，该方法是否实用？

主要发现

• 在 ZINC 和 CASF 基准上，DiffLinker 在 QED 上更高、在 SA 与 环数方面与基线方法具有竞争力。
• DiffLinker 具有高有效性和显著多样性，并且对 ground-truth 连接子的 SC_RDKit 相似性有所提升。
• 采样连接子大小在对核心指标影响最小的情况下提高了新颖性和唯一性。
• 扩展到 GEOM（多于两个片段）时，DiffLinker 在有效性和恢复方面显著优于改编的 3DLinker，同时生成更多环状连接子。
• 口袋条件化的 DiffLinker 能生成与目标口袋冲突最小的连接子，特别是在提供完整原子级口袋信息时。
• DiffLinker 支持对口袋进行条件化，以产生现实、口袋感知的连接子，适用于结构为基础的药物设计。