[论文解读] Evaluation of adaptive treatment strategies in an observational study where time-varying covariates are not monitored systematically

Noémi Kreif, Oleg Sofrygin+6 more|arXiv (Cornell University)|Jun 28, 2018

Advanced Causal Inference Techniques参考文献 17被引用 7

一句话总结

本文针对在观察性电子健康记录（EHR）研究中时间变化协变量（如A1c）未系统监测的情境，开发了用于评估联合动态治疗与静态监测策略的因果推断方法。在无直接效应（NDE）假设下，提出了一种替代逆概率加权（IPW）估计器，以提高标准IPW的估计效率，后者因监测过程中的正性假设违反而面临数据支持减少和方差增大的问题。主要贡献在于为现实世界糖尿病护理中治疗强化与监测频率联合影响结果的因果推断提供了一个实用框架。

ABSTRACT

In studies based on electronic health records (EHR), the frequency of covariate monitoring can vary by covariate type, across patients, and over time. This can lead to major challenges: first, the difference in monitoring protocols may invalidate the extrapolation of study results obtained in one population to the other, and second, monitoring can act as a time-varying confounder of the causal effect of a time-varying treatment on the outcomes of interest. This paper demonstrates how to account for non-systematic covariate monitoring when evaluating dynamic treatment interventions, and how to evaluate joint dynamic treatment-censoring and static monitoring interventions, in a real world, EHR-based, comparative effectiveness research (CER) study of patients with type II diabetes mellitus. First, we show that the effects of dynamic treatment-censoring regimes can be identified by including indicators of monitoring events in the adjustment set. Second, we demonstrate the poor performance of the standard inverse probability weighting (IPW) estimator of the effects of joint treatment-censoring-monitoring interventions, due to a large decrease in data support resulting in a large increase in standard errors and concerns over finite-sample bias from near-violations of the positivity assumption for the monitoring process. Finally, we detail an alternate IPW estimator of the effects of these interventions using the No Direct Effect assumption. We demonstrate that this estimator can result in improved efficiency but at the cost of increased bias concerns over structural near-violations of the positivity assumption for the treatment process. To conclude, this paper develops and illustrates new tools that researchers can exploit to appropriately account for non-systematic covariate monitoring in CER, and to ask new causal questions about the joint effects of treatment and monitoring interventions.

研究动机与目标

• 为解决EHR观察性研究中时间变化协变量非系统监测带来的挑战，该挑战会破坏标准因果推断并引入由监测引起的混杂。
• 评估真实世界糖尿病队列中动态治疗-删失策略与静态监测干预对临床结局的联合效应。
• 比较标准IPW与基于NDE的IPW估计器在联合干预中的表现，重点关注效率与偏差之间的权衡。
• 为监测频率变化且不受研究控制的情境下，提供比较有效性研究中因果推断的实用框架。

提出的方法

• 通过在调整集中包含监测事件指标，识别动态治疗-删失策略的影响，以将监测作为时变混杂因素进行调整。
• 在无直接效应（NDE）假设下，提出一种改进的逆概率加权（IPW）估计器，以提升数据支持并减少标准误。
• 利用NDE假设，即使在标准IPW因监测过程接近违反正性假设而失效时，也能估计联合治疗-监测效应。
• 使用稳定权重的边际结构模型（MSM）来估计联合干预对生存结局的因果效应。
• 采用意向治疗分析策略，以在强化治疗启动后保持动态治疗规则的一致性。
• 通过模拟和在凯撒医疗集团北加州糖尿病队列中的实证应用，比较标准IPW与基于NDE的IPW估计器。

实验结果

研究问题

• RQ1 在EHR数据中评估动态治疗策略时，如何正确调整时间变化协变量的非系统性监测？
• RQ2 标准IPW与基于NDE的IPW估计器在联合治疗-监测干预中的有限样本性能权衡是什么？
• RQ3 当与在A1c ≥7%时启动治疗的动态治疗规则结合时，更频繁的A1c监测是否能改善结局？
• RQ4 无直接效应（NDE）假设在何种条件下成立，其违反如何影响对联合干预效应的因果解释？

主要发现

• 标准IPW在估计联合治疗-监测效应时面临显著的数据支持损失，导致标准误增大，并因监测正性假设的近似违反而加剧有限样本偏差的担忧。
• 基于NDE的IPW估计器通过提升数据支持改善了估计效率，但代价是治疗过程正性假设接近违反时可能带来更高的偏差。
• 来自TI研究的实证结果表明，当与在A1c ≥7%时启动治疗的动态治疗规则结合时，更频繁的A1c监测具有潜在益处，尽管差异并不总是具有统计学显著性。
• 研究中的生存曲线显示，随着A1c监测频率降低，失败风险持续上升，提示NDE假设可能存在违反，尽管未测量混杂因素仍无法排除。
• 若监测影响强化治疗后的治疗依从性，则NDE假设在意向治疗分析中可能被违反，但本研究采用的意向治疗分析策略减轻了此担忧。
• 随机监测干预可能作为静态监测的更稳健替代方案，有助于提升IPW估计器性能，因其可弱化识别所需的正性假设。