[论文解读] Exploring the Regulatory Function of the N-terminal Domain of SARS-CoV-2 Spike Protein Through Molecular Dynamics Simulation

Yao Li, Tong Wang+6 more|arXiv (Cornell University)|Jan 6, 2021

SARS-CoV-2 and COVID-19 Research参考文献 52被引用 7

一句话总结

本研究通过分子动力学模拟揭示，SARS-CoV-2刺突蛋白的N端结构域（NTD）作为构象‘楔子’，限制受体结合结构域（RBD）的运动。只有当NTD解离并摆离时，RBD才能转变为可与受体结合的状态。NTD-RBD界面是治疗干预的有前景药物靶点。

ABSTRACT

SARS-CoV-2 is what has caused the COVID-19 pandemic. Early viral infection is mediated by the SARS-CoV-2 homo-trimeric Spike (S) protein with its receptor binding domains (RBDs) in the receptor-accessible state. We performed molecular dynamics simulation on the S protein with a focus on the function of its N-terminal domains (NTDs). Our study reveals that the NTD acts as a "wedge" and plays a crucial regulatory role in the conformational changes of the S protein. The complete RBD structural transition is allowed only when the neighboring NTD that typically prohibits the RBD's movements as a wedge detaches and swings away. Based on this NTD "wedge" model, we propose that the NTD-RBD interface should be a potential drug target.

研究动机与目标

• 研究SARS-CoV-2刺突蛋白N端结构域（NTD）在构象动力学中的调控作用。
• 理解NTD-RBD相互作用如何影响受体结合结构域（RBD）向可与受体结合状态的转变。
• 识别刺突蛋白中潜在的别构调控机制，这些机制可作为治疗靶点。
• 为抗病毒药物设计中靶向NTD-RBD界面提供结构和动态基础。

提出的方法

• 对完整的SARS-CoV-2刺突三聚体进行分子动力学（MD）模拟，以研究其构象动力学。
• 模拟聚焦于N端结构域（NTD）及其与受体结合结构域（RBD）的相互作用。
• 分析RBD的结构转变与NTD位置和运动的关系。
• 将NTD表征为通过空间位阻限制RBD运动的抑制剂或‘楔子’。
• 随时间监测构象变化，以识别关键过渡态和域间相互作用。
• 分析强调了NTD-RBD界面在调控刺突蛋白动力学中的作用。

实验结果

研究问题

• RQ1 N端结构域（NTD）如何调控SARS-CoV-2刺突蛋白受体结合结构域（RBD）的构象动力学？
• RQ2 NTD限制RBD运动的结构机制是什么？
• RQ3 在何种条件下NTD会解离，从而允许RBD转变为可与受体结合的构象？
• RQ4 NTD-RBD界面如何参与刺突蛋白功能的别构调控？
• RQ5 NTD-RBD界面能否作为抗病毒治疗的可行靶点？

主要发现

• N端结构域（NTD）作为空间位阻‘楔子’，限制刺突蛋白中受体结合结构域（RBD）的运动。
• 只有当邻近的NTD解离并从RBD摆离时，RBD才能转变为可与受体结合的构象。
• NTD-RBD界面是控制刺突蛋白构象动力学的关键调控元件。
• 本研究将NTD-RBD界面识别为潜在的别构药物靶点，可用于抑制病毒进入。
• 分子动力学模拟证实，NTD的调控作用通过空间位阻和与RBD的动态耦合介导。
• RBD的构象转变取决于NTD的位移，凸显了刺突蛋白功能中的关键调控开关。