[论文解读] FABind: Fast and Accurate Protein-Ligand Binding

Qizhi Pei, Kaiyuan Gao+8 more|arXiv (Cornell University)|Sep 21, 2023

Computational Drug Discovery MethodsComputer Science被引用 3

一句话总结

FABind 是一种端到端的深度学习框架，通过配体感知的口袋预测和调度训练，联合预测蛋白质-配体结合口袋与对接的配体构象，实现训练与推理的一致性。它通过整合等变层、坐标与距离图损失函数以及迭代优化，实现了最先进水平的准确率（2Å以下RMSD占比33.1%）和速度，优于以往基于采样和回归的方法。

ABSTRACT

Modeling the interaction between proteins and ligands and accurately predicting their binding structures is a critical yet challenging task in drug discovery. Recent advancements in deep learning have shown promise in addressing this challenge, with sampling-based and regression-based methods emerging as two prominent approaches. However, these methods have notable limitations. Sampling-based methods often suffer from low efficiency due to the need for generating multiple candidate structures for selection. On the other hand, regression-based methods offer fast predictions but may experience decreased accuracy. Additionally, the variation in protein sizes often requires external modules for selecting suitable binding pockets, further impacting efficiency. In this work, we propose $\mathbf{FABind}$, an end-to-end model that combines pocket prediction and docking to achieve accurate and fast protein-ligand binding. $\mathbf{FABind}$ incorporates a unique ligand-informed pocket prediction module, which is also leveraged for docking pose estimation. The model further enhances the docking process by incrementally integrating the predicted pocket to optimize protein-ligand binding, reducing discrepancies between training and inference. Through extensive experiments on benchmark datasets, our proposed $\mathbf{FABind}$ demonstrates strong advantages in terms of effectiveness and efficiency compared to existing methods. Our code is available at https://github.com/QizhiPei/FABind

研究动机与目标

• 解决现有蛋白质-配体对接方法中效率与准确率之间的权衡问题。
• 通过将配体感知的口袋预测模块直接集成到模型中，消除对外部口袋检测模块的依赖。
• 通过调度采样策略对齐口袋使用，确保训练与推理之间的一致性。
• 通过联合优化口袋预测与构象精炼，提升对接的准确率与效率。
• 实现在未见蛋白质及具有挑战性的结合位点上的泛化能力，且无需预先设定口袋先验。

提出的方法

• FABind 采用统一的等变层架构，结合几何感知更新机制，同时用于口袋预测与对接任务，支持端到端训练。
• 配体感知的口袋预测模块引入配体信息，以预测特定配体最可能的结合口袋，从而提升准确率与效率。
• 基于Gumbel-Softmax的中心约束机制为氨基酸分配概率权重，以优化口袋中心预测。
• 采用调度采样策略，逐步将预测的口袋引入对接训练过程，确保训练与推理阶段的一致性。
• 对接头采用直接坐标优化与蛋白-配体距离图精炼相结合的方式，提升构象预测准确率。
• 通过迭代优化与交叉注意力机制，增强细粒度构象预测能力，尤其在2Å以下RMSD精度方面表现突出。

实验结果

研究问题

• RQ1 与两阶段方法相比，联合端到端训练口袋预测与对接是否能同时提升准确率与效率？
• RQ2 在口袋预测中引入配体信息对准确率与泛化能力有何影响，特别是在未见蛋白质上的表现如何？
• RQ3 调度采样策略在多大程度上减少了对接模型中训练与推理之间的分布偏移？
• RQ4 距离图损失函数与迭代优化对亚2Å分辨率下的构象准确率有何贡献？
• RQ5 该模型是否能泛化到大型、此前未见过的蛋白质，并在无口袋先验的前提下正确识别天然结合位点？

主要发现

• 在基准数据集上，FABind 的平均RMSD为6.4 Å，2Å以下RMSD占比达33.1%，在准确率与效率方面均优于现有方法。
• 移除中心约束会显著降低性能，证明其在精确口袋定位中的关键作用。
• 在口袋预测中引入配体信息可同时提升准确率与推理速度，尤其有助于消除无关结合位点。
• 调度采样策略通过对齐训练与推理，提升了泛化能力，减少了口袋使用上的差异。
• 消融实验表明，基于距离图的损失函数对整体性能贡献最大，而迭代优化与交叉注意力机制则显著提升了亚2Å精度。
• 在案例研究中，FABind 在一个大型未见蛋白质（PDB 6NPI）中成功识别出正确结合位点，而其他模型失败；在PDB 6G3C上实现0.8 Å RMSD，准确率与DiffDock相当，但推理速度更快。