[论文解读] Fast computation of gradient and sentitivity in 13C metabolic flux analysis instationary experiments using the adjoint method

Stéphane Mottelet|arXiv (Cornell University)|Jun 22, 2012

Microbial Metabolic Engineering and Bioproduction参考文献 9被引用 3

一句话总结

本文提出了一种高效的伴随方法，用于在非稳态实验中计算13C代谢通量分析（MFA）的梯度和敏感性。通过利用隐式梯形积分法进行时间离散化，并反向时间求解伴随方程，该方法能够快速且准确地计算通量和池大小的梯度，与传统敏感性分析方法相比，显著降低了计算成本。

ABSTRACT

Metabolic flux analysis using 13C labeled substrates is an important tool for metabolic engineering. Although it has now been evolving for more than ten years, metabolic flux analysis has still not reached the limits of its application. First and foremost, there is only one reference software for the analysis and identification of metabolic fluxes using stationnary carbon labeling experiments, which is closed-source. Moreover, this software lacks connections with the new standards of systems biology community, for example the Systems Biology Markup Language, which allows to describe arbitrary large metabolic networks. The first part of this paper, after recalling all the mathematics involved in the mathematical problem of flux identification in the case of multiple experiments (state equations, regularized cost function, explicit computation of the gradient) concentrates on the problem of specific automatic generation of scripts (Matlab or Scilab) implementing the numerical resolution. To this purpose, we will describe the architecture of the software chain implementing the transformation from the XML file describing the metaboling network and the carbon transitions to the final collection of scripts computing, for example, the exact gradient of the regularized least-squares cost function and the output sensitivities. In the unstationnary case the adjoint state method is used to speed up computations.

研究动机与目标

• 解决在非稳态实验中13C代谢通量分析的梯度和敏感性计算的高成本问题。
• 开发一种可扩展且自动化的同位素标记系统中梯度和敏感性计算方法。
• 通过降低敏感性分析的计算负担，实现代谢通量识别中的高效优化。
• 将该方法集成到工作流中，使用SBML和基于XML的代码生成来指定模型并在Scilab中实现。
• 通过适当的时序离散化，特别是使用隐式梯形积分法，确保离散状态方程与离散伴随方程之间的一致性。

提出的方法

• 将同位素标记系统表述为具有时变系数的线性常微分方程级联，其中每个累积体权重层级依赖于低权重累积体。
• 采用隐式梯形积分法进行时间离散化，以确保离散伴随方程是离散状态方程的伴随，从而保持数值一致性。
• 通过取目标函数和状态方程的Lagrangian，推导出离散伴随方程，得到一个关于伴随变量的反向时间方程组。
• 利用伴随变量和常微分方程组右端项的Jacobian矩阵，计算目标函数相对于通量和池大小的梯度。
• 使用SBML作为模型描述格式，并应用XSL转换生成用于数值求解和优化的Scilab代码。
• 在Scilab中实现该方法，并通过XMLlab实现基于XML的GUI生成，支持用户友好的输入和优化执行。

实验结果

研究问题

• RQ1 在非稳态实验中，如何高效计算13C代谢通量分析的梯度和敏感性？
• RQ2 如何对伴随系统进行离散化，以确保其保持为离散状态系统的伴随？
• RQ3 与直接敏感性分析相比，伴随方法是否能降低同位素标记实验中的计算成本？
• RQ4 如何将该方法集成到使用SBML和XML等标准格式的可重用、自动化的数据处理流程中？
• RQ5 高阶积分格式对离散伴随方法的精度和一致性有何影响？

主要发现

• 伴随方法的计算成本与求解一个额外的常微分方程相当，因此相比前向敏感性分析显著更高效。
• 使用隐式梯形积分法可确保离散伴随与离散状态方程一致，从而在刚性系统中保持精度。
• 该方法能对通量和池大小实现精确的梯度计算，目标函数的梯度表示为涉及伴随变量和Jacobian矩阵的时间步长之和。
• 使用SBML和基于XSL的代码生成实现的实现方式，可为任意给定的代谢网络自动生成自动、可重用且高效的代码。
• 该方法支持稳态和非稳态情形，其中非稳态情形需要在整个时间范围内求解完整的状态和伴随系统。
• 该方法在小型分支网络上得到验证，通过自动代码生成展示了其在更大网络中的可行性与可扩展性。