[论文解读] First Passage Problems in Biology

Tom Chou, Maria R. D’Orsogna|arXiv (Cornell University)|Aug 20, 2014

Diffusion and Search Dynamics被引用 12

一句话总结

本文对生物系统中的首达时问题进行了全面综述，应用随机过程对从分子动力学到种群动态的现象进行建模。它提出了一个首达时的马尔可夫框架，推导出干细胞谱系灭绝和衰老的精确解，并证明了谱系灭绝在长时间尺度下是确定的，且具有可解析处理的年龄依赖概率，为细胞衰老和灭绝动力学的定量建模提供了基础。

ABSTRACT

Applications of first passage times in stochastic processes arise across a wide range of length and time scales in biological settings. After an initial technical overview, we survey representative applications and their corresponding models. Within models that are effectively Markovian, we discuss canonical examples of first passage problems spanning applications to molecular dissociation and self-assembly, molecular search, transcription and translation, neuronal spiking, cellular mutation and disease, and organismic evolution and population dynamics. In this last application, a simple model for stem-cell ageing is presented and some results derived. Various approximation methods and the physical and mathematical subtleties that arise in the chosen applications are also discussed.

研究动机与目标

• 提供从分子到种群水平过程的首达时问题的统一概述。
• 开发并分析一个包含年龄依赖分裂和死亡率的干细胞衰老与谱系灭绝的马尔可夫模型。
• 推导随机生灭过程中首达时分布和灭绝概率的精确解析表达式。
• 展示当随机涨落显著时，确定性模型在预测灭绝时间方面的局限性。
• 建立一个框架，利用首达时分析来拟合实验数据并求解系统生物学中的逆问题。

提出的方法

• 使用带有吸收态的离散主方程和后向福克-普朗克方程来表述首达时问题，适用于马尔可夫过程。
• 从伴随主方程和向吸收态的概率通量推导出生存概率 $ S_i(t) $ 和首达时分布 $ w_i(t) $。
• 应用生成函数法求解具有年龄无关分裂和死亡率的多年龄干细胞模型中谱线态的时间依赖概率。
• 使用后向柯尔莫哥洛夫方程计算进入年龄态的概率通量，并推导出到达年龄 $ k $ 的条件首达时。
• 引入一个一维非对称随机游走模型来表示干细胞衰老，其中位置对应于细胞年龄。
• 推导出灭绝概率 $ P(\text{extinct};t) $、年龄特异性谱系灭绝概率 $ Q_k $ 以及条件平均首达时间 $ \ ext{E}[T_1(k)] = (k-1)/(μ + p) $ 的精确表达式。

实验结果

研究问题

• RQ1 与确定性预测相比，随机涨落如何改变首达时，特别是在存在吸收态的系统中？
• RQ2 在随机干细胞衰老模型中，达到给定年龄的首达时的精确分布是什么？
• RQ3 单个干细胞谱系在给定时间内灭绝的概率是多少，该概率如何依赖于年龄特异性分裂和死亡率？
• RQ4 如何利用首达时分析来建模和预测不对称分裂干细胞的谱系灭绝？
• RQ5 在具有吸收态的生物过程建模中，使用平均场近似与精确随机解有何影响？

主要发现

• 随着 $ t \to \infty $，谱系灭绝的概率趋近于 1，表明在模型中灭绝在无限时间内是确定的。
• 在恒定速率情况下，灭绝发生在年龄 $ k $ 的概率 $ Q_k $ 为：$ Q_1 = \frac{\mu}{\mu + p} $，$ Q_k = \frac{\mu p^{k-1}}{(\mu + p)^k} $（当 $ 1 < k < N $ 时），$ Q_N = \frac{p^{N-1}}{(\mu + p)^{N-1}} $。
• 给定谱系存活至年龄 $ k $ 的条件下，到达年龄 $ k $ 的条件平均首达时间为 $ \langle T_1(k) \rangle = \frac{k-1}{\mu + p} $，表明更高的死亡率会缩短达到更老年龄的期望时间。
• 利用生成函数和矩阵指数技术，精确推导出生存概率 $ S_i(t) $ 和首达时分布 $ w_i(t) $。
• 该模型揭示了确定性预测（灭绝时间为无穷）与随机现实（灭绝时间为有限）之间的根本差异，凸显了在存在罕见但关键事件的系统中使用随机建模的必要性。
• 该框架能够对多状态马尔可夫过程中首达时进行精确解析处理，为系统生物学中的数据拟合和逆问题求解提供了基础。