[论文解读] From Effective Interactions Extracted Using Hi-C Data to Chromosome Structures in Conventional and Inverted Nuclei

Sucheol Shin, Guang Shi+1 more|arXiv (Cornell University)|Apr 5, 2023

Genomics and Chromatin Dynamics参考文献 76被引用 4

一句话总结

本研究提出一种无需参数调整的方法，直接从Hi-C数据中提取染色体位点之间的有效相互作用能，利用统计势（SP），揭示异染色质吸引驱动A/B区室形成。基于这些SP-derived能量的聚合物模拟能定量再现染色体组织结构，包括TADs和相分离，并预测出与夜行性哺乳动物视杆细胞一致的倒置核结构——验证了SP方法作为物理基础坚实、具有预测能力的染色体结构框架的有效性。

ABSTRACT

Contact probabilities between loci, separated by arbitrary genomic distance, for a number of cell types have been reported using genome-wide chromosome conformation capture (Hi-C) experiments. How to extract the effective interaction energies between active euchromatin (A) and inactive heterochromatin (B) directly from the experimental data, without an underlying polymer model, is unsolved. Here, we first calculate the pairwise effective interaction energies (A-A, B-B, or A-B) for interphase chromosomes based on Hi-C data by using the concept of Statistical Potential (SP), which assumes that the interaction energy between two loci is proportional to the logarithm of the frequency with which they interact. Polymer simulations, using the extracted interaction energy values $ extit{without any parameter}$, reproduce the segregation between A and B type loci (compartments), and the emergence of topologically associating domains (TADs), features that are prominent in the Hi-C data for interphase chromosomes. Remarkably, the values of the SP automatically satisfy the Flory-Huggins phase separation criterion for all the chromosomes, which explains the mechanism of compartment formation in interphase chromosomes. Strikingly, simulations using the SP that accounts for pericentromeric constitutive heterochromatin (C-type), show hierarchical structuring with the high density of C-type loci in the nuclear center, followed by localization of the B type loci, with euchromatin being confined to the nuclear periphery, which differs from the expected nuclear organization of interphase chromosomes, but is in accord with the imaging data of the inverted nuclei found in photoreceptor rods in nocturnal mammals. The proposed parameter free method and applications show that compartment formation in conventional and inverted nuclei is best explained by the inequality between the effective interaction energies.

研究动机与目标

• 开发一种无需参数拟合的方法，直接从Hi-C接触图谱中提取染色体位点之间的有效相互作用能。
• 确定从Hi-C数据中提取的统计势（SPs）是否能在不拟合聚合物模型参数的情况下再现关键染色体特征，如区室和TADs。
• 检验提取的SP是否满足Flory-Huggins相分离判据，从而解释A/B区室形成机制。
• 探究相同的SP-derived相互作用是否能预测非典型核结构，如夜行性哺乳动物视杆细胞中的倒置核。
• 验证SP在不同Hi-C数据归一化方法下的鲁棒性。

提出的方法

• 将统计势（SP）形式化应用于Hi-C接触频率数据，定义相互作用能为ΔG ∝ -kB T ln(P(r_ij)/Q(r_ij))，其中P为观测到的接触概率，Q为参考分布。
• 采用Redner-des Cloizeaux分布作为参考Q(r_ij)，基于Rouse模型或自避链模型，其参数由归一化和一阶矩约束确定。
• 从原始、未平衡的Hi-C接触矩阵中计算A-A、B-B和A-B相互作用的平均SP值，以避免矩阵归一化带来的偏差。
• 将提取的SP值作为输入，用于基于染色体共聚物模型（CCM）的聚合物模拟，无需额外拟合。
• 从SP值计算Flory-Huggins相互作用参数χ_FH，以评估相分离倾向。
• 将模拟的3D染色体结构与实验Hi-C数据及成像数据（如FISH）进行比较，以验证预测结果。

实验结果

研究问题

• RQ1 能否在不拟合聚合物模型参数的情况下，直接从Hi-C数据中提取染色体位点之间的有效相互作用能？
• RQ2 提取的SP值是否满足Flory-Huggins相分离判据，从而解释A/B区室形成？
• RQ3 SP-derived相互作用在聚合物模拟中能否再现TADs和区室化等实验观测到的特征？
• RQ4 SP-derived相互作用是否能预测夜行性哺乳动物视杆细胞中观察到的倒置核结构？
• RQ5 SP值对不同Hi-C数据归一化处理方法的鲁棒性如何？

主要发现

• A-B相互作用的SP值显著比A-A或B-B更负，表明异染色质间吸引力更强，驱动区室形成。
• 由SP计算出的Flory-Huggins参数χ_FH大于零（χ_FH = 0.44 ± 0.13），证实A型与B型染色质之间存在相分离。
• 使用SP-derived相互作用的聚合物模拟成功再现了Hi-C数据中观测到的TADs和A/B区室化结构。
• 模拟预测出一种分层核组织结构：C型异染色质位于中心，B型居中，A型位于外围——与夜行性哺乳动物视杆细胞的倒置核结构一致。
• SP值在原始和归一化Hi-C矩阵间保持一致，仅在ε_BB和ε_AA上存在微小差异，证实其对数据处理的鲁棒性。
• 基于SP的方法成功预测了倒置核结构，验证了其与成像数据的物理一致性。