[论文解读] From genome to phenome: Predicting multiple cancer phenotypes based on somatic genomic alterations via the genomic impact transformer

Yifeng Tao, Chunhui Cai+2 more|arXiv (Cornell University)|Jan 31, 2019

Gene expression and cancer classification参考文献 48被引用 10

一句话总结

本文提出基因组影响变换器（Genomic Impact Transformer, GIT），一种深度学习模型，通过基于注意力机制建模体细胞基因组变异（SGA）与差异表达基因（DEG）关系，学习基因嵌入，从而从体细胞基因组变异预测癌症表型。该模型在区分驱动突变与乘客突变方面优于传统方法，并能利用学习到的肿瘤嵌入准确预测肿瘤表型，如生存率和药物反应。

ABSTRACT

Cancers are mainly caused by somatic genomic alterations (SGAs) that perturb cellular signaling systems and eventually activate oncogenic processes. Therefore, understanding the functional impact of SGAs is a fundamental task in cancer biology and precision oncology. Here, we present a deep neural network model with encoder-decoder architecture, referred to as genomic impact transformer (GIT), to infer the functional impact of SGAs on cellular signaling systems through modeling the statistical relationships between SGA events and differentially expressed genes (DEGs) in tumors. The model utilizes a multi-head self-attention mechanism to identify SGAs that likely cause DEGs, or in other words, differentiating potential driver SGAs from passenger ones in a tumor. GIT model learns a vector (gene embedding) as an abstract representation of functional impact for each SGA-affected gene. Given SGAs of a tumor, the model can instantiate the states of the hidden layer, providing an abstract representation (tumor embedding) reflecting characteristics of perturbed molecular/cellular processes in the tumor, which in turn can be used to predict multiple phenotypes. We apply the GIT model to 4,468 tumors profiled by The Cancer Genome Atlas (TCGA) project. The attention mechanism enables the model to better capture the statistical relationship between SGAs and DEGs than conventional methods, and distinguishes cancer drivers from passengers. The learned gene embeddings capture the functional similarity of SGAs perturbing common pathways. The tumor embeddings are shown to be useful for tumor status representation, and phenotype prediction including patient survival time and drug response of cancer cell lines.

研究动机与目标

• 为解决在癌症中识别体细胞基因组变异（SGAs）功能影响的挑战，特别是区分驱动突变与乘客突变。
• 开发一种表征学习框架，通过基因嵌入捕捉扰动共同通路的SGAs的功能相似性。
• 利用从SGA谱系中衍生的肿瘤嵌入，实现对多种癌症表型（如患者生存率和药物反应）的准确预测。
• 通过学习低维、功能感知的嵌入来克服one-hot SGA表示的局限性，以反映生物影响。

提出的方法

• GIT模型采用编码器-解码器变换器架构，利用多头自注意力机制建模体细胞基因组变异（SGAs）与差异表达基因（DEGs）之间的关系。
• 每个SGA通过学习到的向量表示映射到基因嵌入，以捕捉其对细胞信号系统的影响功能。
• 编码器将肿瘤中所有SGAs的基因嵌入组合，生成反映分子过程扰动的个性化肿瘤嵌入。
• 解码器从肿瘤嵌入重建DEGs，通过转录组数据监督实现端到端训练。
• 多头自注意力机制为SGAs分配可变权重，从而识别功能影响显著（可能为驱动）的变异，而非中性变异。
• 提取肿瘤嵌入并用作下游任务（如生存率预测和药物反应分类）的输入特征。

实验结果

研究问题

• RQ1 深度学习模型能否有效从SGA-DEG关系中学习体细胞基因组变异（SGAs）的功能影响表征？
• RQ2 该模型利用注意力机制在多大程度上能有效区分驱动SGAs与乘客SGAs？
• RQ3 所学习的肿瘤嵌入在多大程度上能泛化用于预测临床相关表型，如患者生存率和药物敏感性？
• RQ4 基因嵌入在多大程度上反映了因SGAs扰动同一通路而相关的基因之间的功能相似性？
• RQ5 从SGA数据中衍生的肿瘤嵌入在临床表型预测任务中，是否能显著提升预测性能，优于原始SGA输入？

主要发现

• GIT中多头自注意力机制成功识别出功能影响显著的SGAs，与传统基于频率的方法相比，显著提升了驱动突变与乘客突变的区分能力。
• GIT学习到的基因嵌入能够捕捉功能相似性，即被同一通路中SGAs扰动的基因在嵌入空间中聚类紧密。
• 从GIT衍生的肿瘤嵌入在预测患者生存率方面显著优于原始SGA输入，证明其作为肿瘤状态紧凑且信息丰富的表征具有高度实用性。
• 在药物反应预测中，使用肿瘤嵌入的Lasso回归模型性能优于使用原始SGAs的模型，且在四种药物中均表现出一致改进，包括在Sorafenib预测中，原始突变导致随机预测结果，而模型表现显著提升。
• 该模型通过聚合多样化SGAs的信息，即使在单个突变稀疏或无信息量时，也能准确预测对靶向治疗的敏感性。