[论文解读] Gene networks from DNA microarray data: centrality and lethality

Paolo Provero|arXiv (Cornell University)|Jul 14, 2002

Bioinformatics and Genomic Networks被引用 11

一句话总结

该论文通过将表达谱中皮尔逊相关系数 r > 0.67 的基因进行连接，从酿酒酵母（*S. cerevisiae*）的DNA微阵列数据构建了一个基因共表达网络。研究发现，致死基因——即其缺失会导致死亡的基因——在高度连接的枢纽基因中显著富集，当 k_min = 37 时，统计显著性 p ≈ 4×10⁻³³，表明网络中心性与生物学致死性之间存在强烈相关性。

ABSTRACT

We construct a gene network based on expression data from DNA microarray experiments, by establishing a link between two genes whenever the Pearson's correlation coefficient between their expression profiles is higher than a certain cutoff. The resulting connectivity distribution is compatible with a power-law decay with exponent ~1, corrected by an exponential cutoff at large connectivity. The biological relevance of such network is demonstrated by showing that there is a strong statistical correlation between high connectivity number and lethality: in close analogy to what happens for protein interaction networks, essential genes are strongly overerpresented among the hubs of the network, that is the genes connected to many other genes.

研究动机与目标

• 探究从微阵列数据构建的基因共表达网络是否表现出具有生物意义的拓扑特征。
• 确定此类网络中高度连接的基因（枢纽基因）是否更可能对细胞存活至关重要。
• 建立一种从大规模表达数据中构建生物相关基因网络的方法。
• 量化观察到的基因连接度与致死性之间相关性的统计显著性。

提出的方法

• 通过随机化表达值，将皮尔逊相关系数 r > 0.67 的基因对连接，构建基因网络。
• 使用来自约6,200个酵母基因在77个时间点的 log₂-比值表达谱，仅保留至少有70个可用时间点的基因（n = 5,293个基因）。
• 通过可用时间点的平均值填补缺失的表达值，以保持数据完整性。
• 采用带指数截断的幂律衰减模型对连接度分布 N(k) 进行建模：N(k) = a·k^(-γ)·exp(-k/k_c)，其中 γ ≈ 0.95，k_c ≈ 38。
• 利用超几何分布计算在总共有 N 个基因、其中 M 个为致死基因的前提下，观察到 m 个致死基因出现在 n 个高度连接基因中的概率 P(N, M; n, m)。
• 通过将高连接度组中致死基因的比例与随机预期进行比较，验证其生物相关性。

实验结果

研究问题

• RQ1 从微阵列数据构建的基因共表达网络是否表现出幂律连接度分布的无标度拓扑结构？
• RQ2 网络中高连接度（枢纽状态）与基因致死性之间是否存在统计显著的相关性？
• RQ3 致死基因在最连接的节点中富集的程度如何？
• RQ4 该网络的拓扑结构与已知的生物网络（如蛋白质相互作用网络）相比如何？
• RQ5 网络结构能否仅基于连接度预测致死基因？

主要发现

• 该基因共表达网络的连接度分布 N(k) 呈幂律衰减，幂律指数 γ ≈ 0.95，且在 k_c ≈ 38 处存在指数截断。
• 连接度 k ≥ k_min 的节点中致死基因的比例随 k_min 增大而单调上升，当 k ≥ 155（即前6个最连接基因）时，致死基因比例达到100%。
• 当 k_min = 37 时，251个高度连接基因中有127个为致死基因，超几何分布 p 值约为 4×10⁻³³，表明具有极高的统计显著性。
• 该网络的平均连接度为 ⟨k⟩ ≈ 6.67，共建立17,643条边，涉及5,293个基因。
• 观察到的高连接度与致死性之间的相关性具有鲁棒性，且与酿酒酵母蛋白质相互作用网络中的发现相当，支持了该网络拓扑结构的生物相关性。
• 皮尔逊相关系数的截断值 C = 0.67 确保仅保留具有生物意义的共表达连接，因为随机数据对的 r 值无一超过此值。