[论文解读] Generalized Voronoi Tessellation as a Model of Two-dimensional Cell Tissue Dynamics

Martin Böck, Amit Kumar Tyagi+2 more|ArXiv.org|Jan 28, 2009

Cellular Mechanics and Interactions参考文献 34被引用 5

一句话总结

本文提出一种广义的Voronoi镶嵌模型，采用乘法加权距离函数，以模拟具有现实感、分段球形细胞形态的二维细胞组织。通过引入黏附力、排斥力和运动性力，该模型再现了复杂的组织动力学、多时间尺度下的稳定性，以及细胞大小异质性与片状伪足延伸之间的几何权衡。

ABSTRACT

Voronoi tessellations have been used to model the geometric arrangement of cells in morphogenetic or cancerous tissues, however so far only with flat hypersurfaces as cell-cell contact borders. In order to reproduce the experimentally observed piecewise spherical boundary shapes, we develop a consistent theoretical framework of multiplicatively weighted distance functions, defining generalized finite Voronoi neighborhoods around cell bodies of varying radius, which serve as heterogeneous generators of the resulting model tissue. The interactions between cells are represented by adhesive and repelling force densities on the cell contact borders. In addition, protrusive locomotion forces are implemented along the cell boundaries at the tissue margin, and stochastic perturbations allow for non-deterministic motility effects. Simulations of the emerging system of stochastic differential equations for position and velocity of cell centers show the feasibility of this Voronoi method generating realistic cell shapes. In the limiting case of a single cell pair in brief contact, the dynamical nonlinear Ornstein-Uhlenbeck process is analytically investigated. In general, topologically distinct tissue conformations are observed, exhibiting stability on different time scales, and tissue coherence is quantified by suitable characteristics. Finally, an argument is derived pointing to a tradeoff in natural tissues between cell size heterogeneity and the extension of cellular lamellae.

研究动机与目标

• 开发一种几何与动力学模型，以重现单层组织中实验观测到的分段球形细胞形态。
• 通过引入乘法加权Voronoi邻域，解决先前模型仅使用平坦细胞-细胞接触边界的局限性。
• 利用力密度与随机扰动，量化组织边缘处的细胞-细胞相互作用力与主动运动性。
• 分析组织构型在多时间尺度下的稳定性，并识别组织一致性的条件。
• 推导自然组织中细胞大小异质性与细胞片状伪足延伸之间的几何权衡。

提出的方法

• 使用乘法加权距离函数（差值法与商值法）定义具有异质细胞半径作为生成元的广义有限Voronoi邻域。
• 通过将细胞骨架丝束与黏附复合体纳入力密度分布，将细胞-细胞接触边界建模为弯曲弧线。
• 通过作用于细胞-细胞接触边界的黏附力与排斥力密度定义相互作用力，并在组织边缘引入额外的运动性力。
• 引入随机扰动以模拟非确定性运动性，通过阻力力模型模拟运动阻力。
• 推导细胞质心位置与速度的随机微分方程组，实现多细胞动力学的模拟。
• 通过渐近阻尼动力系统分析两个细胞短暂接触的极限情况，利用稳态概率分布解决接触奇点问题。

实验结果

研究问题

• RQ1 如何将Voronoi镶嵌广义化，以重现2D上皮组织中观测到的分段球形细胞形态？
• RQ2 在动态组织背景下，需何种力机制才能实现对真实细胞-细胞相互作用与边缘运动性的建模？
• RQ3 随机扰动与力平衡如何影响组织稳定性及不同组织构型的出现？
• RQ4 在维持组织一致性时，细胞大小异质性与细胞片状伪足延伸之间存在何种几何权衡？
• RQ5 该模型能否从同一初始状态重现多个稳定组织构型？其不同时间尺度稳定性背后的成因是什么？

主要发现

• 广义Voronoi模型成功生成了具有弯曲弧形细胞-细胞边界的现实细胞形态，与钙黏蛋白染色的连接结构实验观测结果一致。
• 模拟结果揭示了多种稳定组织构型，包括致密球形、伸长形或分散形，其应力分布与细胞形态各异：边缘处为圆形，内部为多边形。
• 该系统在多时间尺度下表现出稳定性，表明由于竞争性相互作用不完全平衡而产生“挫折”，与广义自由能中的局部极小值一致。
• 在两个细胞短暂接触的极限情况下，模型导出接触构型的稳态概率分布，表明吸引力（λ > 0）可导致唯一稳定平衡，促进细胞黏附。
• 通过几何论证建立权衡关系：当要求星形细胞形态以维持组织一致性时，更大的片状伪足延伸（P_max）受细胞大小异质性（Q_nb）的限制。
• 该模型支持向三维推广，具有在无额外人工约束条件下模拟复杂组织（如肠道隐窝）的潜力。