[论文解读] Generative Active Learning for the Search of Small-molecule Protein Binders

Maksym Korablyov, Chenghao Liu+32 more|arXiv (Cornell University)|May 2, 2024

Monoclonal and Polyclonal Antibodies Research被引用 4

一句话总结

该论文提出LambdaZero，一种基于深度强化学习的生成式主动学习框架，可高效搜索庞大的化学空间，以发现新颖且可合成的小分子抑制剂。通过结合学习到的生成策略与分子对接的代理模型，LambdaZero实现了指数级加速——仅通过约10,000次对接评估，即达到筛选1000亿个分子的等效效果，且实验验证了一种先导化合物（UM0152893），其抑制活性为亚微摩尔级。

ABSTRACT

Despite substantial progress in machine learning for scientific discovery in recent years, truly de novo design of small molecules which exhibit a property of interest remains a significant challenge. We introduce LambdaZero, a generative active learning approach to search for synthesizable molecules. Powered by deep reinforcement learning, LambdaZero learns to search over the vast space of molecules to discover candidates with a desired property. We apply LambdaZero with molecular docking to design novel small molecules that inhibit the enzyme soluble Epoxide Hydrolase 2 (sEH), while enforcing constraints on synthesizability and drug-likeliness. LambdaZero provides an exponential speedup in terms of the number of calls to the expensive molecular docking oracle, and LambdaZero de novo designed molecules reach docking scores that would otherwise require the virtual screening of a hundred billion molecules. Importantly, LambdaZero discovers novel scaffolds of synthesizable, drug-like inhibitors for sEH. In in vitro experimental validation, a series of ligands from a generated quinazoline-based scaffold were synthesized, and the lead inhibitor N-(4,6-di(pyrrolidin-1-yl)quinazolin-2-yl)-N-methylbenzamide (UM0152893) displayed sub-micromolar enzyme inhibition of sEH.

研究动机与目标

• 解决药物发现中的“大海捞针”问题，即化学空间超过10^60种分子，使得穷举筛选不可行。
• 克服传统虚拟筛选和主动学习的局限性，后者受限于有偏见的化学库和有限的搜索空间。
• 开发一种全新的生成方法，确保分子的可合成性与类药性，同时高效探索组合庞大的分子空间。
• 通过将强化学习与昂贵的对接模拟代理建模相结合，实现高样本效率，识别强效的小分子抑制剂。
• 发现针对蛋白抑制的新颖分子骨架，特别聚焦于可溶性环氧化物水解酶2（sEH），并实现先导化合物的实验验证。

提出的方法

• LambdaZero采用基于深度强化学习的生成策略，探索小分子的组合空间，其搜索过程由分子对接评分的代理模型引导。
• 代理模型近似计算成本高昂的分子对接真实值，从而在搜索过程中实现候选分子的快速评估。
• 通过可微分的分子生成策略施加可合成性约束，确保生成的分子具有可合成性。
• 该方法采用主动学习：批量生成的分子通过对接真实值进行评估，策略根据反馈更新，以聚焦于高分区域。
• 该框架通过多轮生成、评估与策略优化，迭代丰富候选分子库。
• 该方法应用于设计可溶性环氧化物水解酶2（sEH）的抑制剂，重点实现高亲和力结合与类药性质。

实验结果

研究问题

• RQ1 基于强化学习的生成策略能否高效探索小分子的庞大化学空间，以发现新颖且高亲和力的蛋白结合剂？
• RQ2 分子对接的代理模型在多大程度上可减少识别强效抑制剂所需的昂贵对接评估次数？
• RQ3 该方法能否生成不仅高效，而且可合成、具有类药性的分子，避免对已知化学骨架的过拟合？
• RQ4 与传统虚拟筛选相比，该生成式主动学习方法在样本效率和命中率方面表现如何？
• RQ5 基于全新骨架设计的全新分子能否实现实验验证，并达到亚微摩尔级抑制常数？

主要发现

• LambdaZero发现了一类新颖的喹唑啉类骨架用于sEH抑制，先导化合物UM0152893表现出亚微摩尔级酶抑制活性（IC50 = 0.67 μM）。
• 该方法仅通过约10,000次对接评估，即达到筛选1000亿个分子的等效效果，证明了指数级加速。
• 生成策略成功探索了新颖的化学空间，生成了在现有库中不存在的结构骨架分子。
• 体外验证证实了全新设计抑制剂的实验可行性和高效性，多个化合物表现出IC50值低于10 μM。
• 代理模型实现了对搜索过程的准确高效引导，在保持高样本效率的同时，确保了可合成性与类药性。
• 该方法通过结合生成式搜索与迭代的、基于真实值反馈的优化，优于传统虚拟筛选和主动学习方法。