[论文解读] Genesis: Towards the Automation of Systems Biology Research

Ievgeniia Tiukova, Daniel Brunnsåker+9 more|arXiv (Cornell University)|Aug 20, 2024

Gene Regulatory Network AnalysisBiochemistry, Genetics and Molecular Biology被引用 3

一句话总结

Genesis 提出了一套完全自动化的、以假设为驱动的机器人科学家系统，专为系统生物学而设计，整合了1,000个自动化μ-生物反应器、AutonoMS（用于高通量质谱分析）以及LGEM+（用于关系学习），以改进基因组规模代谢模型。该系统展示了自动化归纳性假设生成与模型优化，利用形式逻辑与FBA整合，成功预测了在最低培养基中的生长情况，并识别出2,094个候选模型改进方案。

ABSTRACT

The cutting edge of applying AI to science is the closed-loop automation of scientific research: robot scientists. We have previously developed two robot scientists: `Adam' (for yeast functional biology), and `Eve' (for early-stage drug design)). We are now developing a next generation robot scientist Genesis. With Genesis we aim to demonstrate that an area of science can be investigated using robot scientists unambiguously faster, and at lower cost, than with human scientists. Here we report progress on the Genesis project. Genesis is designed to automatically improve system biology models with thousands of interacting causal components. When complete Genesis will be able to initiate and execute in parallel one thousand hypothesis-led closed-loop cycles of experiment per-day. Here we describe the core Genesis hardware: the one thousand computer-controlled $μ$-bioreactors. For the integrated Mass Spectrometry platform we have developed AutonoMS, a system to automatically run, process, and analyse high-throughput experiments. We have also developed Genesis-DB, a database system designed to enable software agents access to large quantities of structured domain information. We have developed RIMBO (Revisions for Improvements of Models in Biology Ontology) to describe the planned hundreds of thousands of changes to the models. We have demonstrated the utility of this infrastructure by developed two relational learning bioinformatic projects. Finally, we describe LGEM+ a relational learning system for the automated abductive improvement of genome-scale metabolic models.

研究动机与目标

• 通过用闭环机器人科学家替代人工主导的假设循环，实现系统生物学研究的自动化。
• 开发可扩展的基础设施，实现在系统生物学领域每天执行1,000个以假设为驱动的实验循环。
• 在酿酒酵母等真核生物系统中，利用人工智能、机器人技术与形式知识表示，实现自动化、迭代式的模型优化。
• 将多组学数据（代谢组学、转录组学）与人工智能驱动的假设生成及验证过程相集成。
• 证明人工智能驱动的自动化在复杂生物系统中可超越人类科学家，在速度、成本与模型准确性方面表现更优。

提出的方法

• 该系统利用由计算机控制的1,000个μ-生物反应器网络，在不同条件下对酿酒酵母（S. cerevisiae）进行并行实验。
• AutonoMS 实现高通量质谱分析的自动化：包括实验执行、数据处理与分析。
• Genesis-DB 提供结构化、可被软件代理访问的生物知识与实验数据存储。
• RIMBO本体形式化了数十万条生物模型修订建议，用于生物模型优化。
• LGEM+ 将系统规模代谢模型（GEMs）从SBML转换为一阶逻辑理论，支持自动化归纳推理。
• 通过iProver在LGEM+理论上的演绎推理，可预测在最低培养基中菌株的生长或不生长表型，从而验证模型的准确性。

实验结果

研究问题

• RQ1 机器人科学家能否实现系统生物学中从假设生成、实验验证到模型优化的完整闭环自动化？
• RQ2 通过大型语言模型（LLMs）与关系学习实现的人工智能驱动假设生成，能否产生具有生物学相关性且可验证的模型改进？
• RQ3 使用μ-生物反应器与质谱分析的自动化高通量实验，能否超越传统的人工引导系统生物学研究方法？
• RQ4 形式逻辑与自动化定理证明在验证与优化基因组规模代谢模型方面可发挥何种作用？
• RQ5 大型语言模型在不损害事实准确性的前提下，能在多大程度上促进科学假设的生成？

主要发现

• Genesis 成功实现了自动化归纳性假设生成，为基因组规模代谢模型生成了2,094个独特的候选模型改进方案。
• LGEM+ 系统成功将酿酒酵母的代谢网络编码为一阶逻辑理论，支持形式化推理，并可预测在最低培养基中生长或不生长的表型。
• 基于iProver在LGEM+逻辑模型上的演绎推理，准确预测了生长表型，验证了形式化模型的正确性。
• 将通量平衡分析（FBA）与逻辑模型相集成，实现了基于约束的模拟，提升了模型保真度与假设评估能力。
• 通过PFK2基因的差异表达分析，展示了基于模型的实验设计策略，证明了系统在目标导向、假设驱动实验方面的潜力。
• 本项目建立了全规模自动化的基础，核心软硬件组件（μ-生物反应器、AutonoMS、数据库、本体）均已到位并正常运行。