[论文解读] Genome-Wide Epigenetic Modifications as a Shared Memory Consensus Problem

Sabrina Mohd Rashid, Gadi Taubenfeld+1 more|arXiv (Cornell University)|May 13, 2020

Distributed systems and fault tolerance参考文献 41被引用 8

一句话总结

本文将全基因组表观遗传修饰建模为一种共享内存一致性问题，其中书写者和擦除者在DNA上修改组蛋白标记，以达成统一的表观遗传状态。基于赌徒破产问题的随机算法，作者推导出在生物上合理参数下，系统以高概率达成多数标记一致性的条件，表明在基因组大小下，达成一致性的期望时间呈二次方增长。

ABSTRACT

A distributed computing system is a collection of processors that communicate either by reading and writing from a shared memory or by sending messages over some communication network. Most prior biologically inspired distributed computing algorithms rely on message passing as the communication model. Here we show that in the process of genome-wide epigenetic modifications cells utilize their DNA as a shared memory system. We formulate a particular consensus problem, called the epigenetic consensus problem, that cells attempt to solve using this shared memory model, and then present algorithms, derive expected run time and discuss, analyze and simulate improved methods for solving this problem. Analysis of real biological data indicates that the computational methods indeed reflect aspects of the biological process for genome-wide epigenetic modifications.

研究动机与目标

• 将全基因组表观遗传修饰过程形式化为使用DNA作为共享内存的分布式一致性问题。
• 理解书写者与擦除者如何协调以在大染色体区域实现一致的表观遗传标记。
• 开发并分析在生物约束下模拟表观遗传状态一致性的动态的算法。
• 使用随机过程量化达成多数表观遗传标记一致性的概率与期望时间。
• 使用真实生物数据验证模型，显示其与观察到的表观遗传模式一致。

提出的方法

• 将DNA建模为包含N个组蛋白位点的共享内存数组，每个位点存储一个二进制表观遗传标记（0或1）。
• 将书写者和擦除者表示为以速率W₁和W₀分别修改标记的随机处理器。
• 应用赌徒破产框架分析一致性：当1的数量占主导时，系统达成对1的一致性。
• 使用公式fᵢ = [1 - (W₀/W₁)²ⁱ] / [1 - (W₀/W₁)²ᴺ] 推导出对多数标记达成最终一致性的概率。
• 使用马尔可夫链模型计算达成一致性的期望时间，得出E[T] ≤ 2(W₀+W₁)⁴N² / (W₁⁴ - W₀⁴)。
• 使用切尔诺夫不等式估计初始时拥有足够多数1（≥2μ₀）的可能性。

实验结果

研究问题

• RQ1 如何将全基因组表观遗传修饰过程建模为使用DNA作为共享内存的分布式一致性问题？
• RQ2 在初始随机分配下，系统达成多数表观遗传标记一致性的概率是多少？
• RQ3 在生物上合理的书写者与擦除者活性速率下，达成一致性的期望时间是多少？
• RQ4 初始标记分布如何影响达成正确一致性的可能性？
• RQ5 该模型的预测在多大程度上与真实表观遗传数据模式一致？

主要发现

• 当初始至少拥有2μ₀个1时，达成对多数标记（1）一致性的概率至少为1 - (W₀/W₁)⁴μ₀，其中μ₀ = W₀N / (W₀ + W₁)。
• 初始拥有至少2μ₀个1的概率超过1 - e^(-μ₀/3)，确保了初始多数的高概率。
• 对多数标记达成一致性的总体概率超过(1 - (W₀/W₁)⁴μ₀)(1 - e^(-μ₀/3))。
• 达成一致性的期望时间受E[T] ≤ 2(W₀ + W₁)⁄N² / (W₁⁴ - W₀⁴) 限制，当W₁/W₀ ≥ 3时，该式简化为≤ 6.4N²。
• 模型的预测与真实生物数据一致，支持其在表观遗传调控中的相关性。
• 分析证实，书写者与擦除者之间的共享内存动态可实现稳健且可扩展的表观遗传一致性。