[论文解读] GeoMol: Torsional Geometric Generation of Molecular 3D Conformer Ensembles

Octavian-Eugen Ganea, Lagnajit Pattanaik+5 more|arXiv (Cornell University)|Jun 8, 2021

Machine Learning in Materials Science参考文献 51被引用 47

一句话总结

GeoMol 是一个端到端的 SE(3)-不变模型，通过预测局部结构和扭转角，从分子图生成多样化的低能量 3D 构象集合，并具有基于最优传输的多样性损失。

ABSTRACT

Prediction of a molecule's 3D conformer ensemble from the molecular graph holds a key role in areas of cheminformatics and drug discovery. Existing generative models have several drawbacks including lack of modeling important molecular geometry elements (e.g. torsion angles), separate optimization stages prone to error accumulation, and the need for structure fine-tuning based on approximate classical force-fields or computationally expensive methods such as metadynamics with approximate quantum mechanics calculations at each geometry. We propose GeoMol--an end-to-end, non-autoregressive and SE(3)-invariant machine learning approach to generate distributions of low-energy molecular 3D conformers. Leveraging the power of message passing neural networks (MPNNs) to capture local and global graph information, we predict local atomic 3D structures and torsion angles, avoiding unnecessary over-parameterization of the geometric degrees of freedom (e.g. one angle per non-terminal bond). Such local predictions suffice both for the training loss computation, as well as for the full deterministic conformer assembly (at test time). We devise a non-adversarial optimal transport based loss function to promote diverse conformer generation. GeoMol predominantly outperforms popular open-source, commercial, or state-of-the-art machine learning (ML) models, while achieving significant speed-ups. We expect such differentiable 3D structure generators to significantly impact molecular modeling and related applications.

研究动机与目标

• 从分子图预测小分子的低能量 3D 构象集合。
• 建模关键几何要素（局部 3D 结构和扭转角）而不过度参数化自由度。
• 实现端到端、非自回归生成，并具备 SE(3) 不变量性。
• 通过基于最优传输的损失在无对抗训练的情况下促进多样的构象集合。
• 实现快速构象生成，而不依赖昂贵的力场微调。

提出的方法

• 将分子表示为图并使用 MPNN 求取原子嵌入。
• 以置换等变方式为非端原子预测局部 3D 结构（LS），包括键长和角度。
• 通过在每条键上预测单个扭转角，以规范的 SE(3)-不变形式组装相邻的 LS。
• 在测试时通过定向体积进行环校正和手性中心处理，确定性地组装完整构象。
• 使用非对抗的基于最优传输的损失进行训练，使生成的构象与真实构象在多样性方面相匹配。
• 使用基于 OT 的集合损失来处理不同数量的真实构象，并促进对低能态的覆盖。

实验结果

研究问题

• RQ1 一个非自回归、SE(3)-不变的机器学习模型是否能够从分子图生成具有代表性的低能量 3D 构象集合？
• RQ2 如何将局部几何预测（扭转和局部结构）结合起来，以确定性地组装完整的 3D 构象？
• RQ3 基于最优传输的损失是否能够在不进行对抗训练的情况下促进多样的构象生成？
• RQ4 对构象准确性和多样性，显性手性处理和环校正的影响是什么？

主要发现

• GeoMol 在 GEOM-QM9 和 GEOM-DRUGS 基准上通常优于流行的 ML 和开源/商业基线。
• GeoMol 在不进行昂贵力场微调的情况下达到竞争性质量。
• GeoMol 能在几秒内为药物样分子生成构象，明显快于如 ETKDG/RDKit 等基线。
• 基于 OT 的损失通过将生成的构象与真实构象匹配，在无对抗训练的情况下实现多样的构象集合。
• 通过定向体积进行显性手性处理可提升对映体的准确性。
• 每条键单个扭转角和局部结构预测在不牺牲重构保真度的前提下降低了参数过多。