[论文解读] Global Epigenetic State Network Governs Cellular Pluripotent Reprogramming and Transdifferentiation

Ping Wang, Chaoming Song+3 more|arXiv (Cornell University)|Sep 20, 2012

Pluripotent Stem Cells Research参考文献 26被引用 4

一句话总结

本文提出了一种全局表观遗传状态网络模型，将表观遗传景观转化为可预测的数学框架，以解释细胞重编程和转分化。将该模型应用于成纤维细胞向心肌细胞的重编程，揭示了三条不同的路径——通过诱导多能干细胞、心 progenitor 细胞或直接转分化——并得到实验证据支持，为细胞命运转变提供了系统层面的理解。

ABSTRACT

How do mammalian cells that share the same genome exist in notably distinct phenotypes, exhibiting differences in morphology, gene expression patterns, and epigenetic chromatin statuses? Furthermore how do cells of different phenotypes differentiate reproducibly from a single fertilized egg? These fundamental questions are closely related to a deeply rooted paradigm in developmental biology that cell differentiation is irreversible. Yet, recently a growing body of research suggests the possibility of cell reprogramming, which offers the potential for us to convert one type of cell into another. Despite the significance of quantitative understandings of cell reprogramming, theoretical efforts often suffer from the complexity of large circuits maintaining cell phenotypes coupled at many different epigenetic and gene regulation levels. To capture the global architecture of cell phenotypes, we propose an "epigenetic state network" approach that translates the classical concept of an epigenetic landscape into a simple-yet-predictive mathematical model. As a testing case, we apply the approach to the reprogramming of fibroblasts (FB) to cardiomyocytes (CM). The epigenetic state network for this case predicts three major pathways of reprogramming. One pathway goes by way of induced pluripotent stem cells (iPSC) and continues on to the normal pathway of cardiomyocyte differentiation. The other two pathways involve transdifferentiation (TD) either indirectly through cardiac progenitor (CP) cells or directly from fibroblast to cardiomyocyte. Numerous experimental observations support the predicted states and pathways.

研究动机与目标

• 解决细胞基因组完全相同但如何通过表观遗传调控获得并维持不同表型这一基本生物学问题。
• 通过建模可逆的重编程过程，挑战长期存在的细胞分化不可逆的范式。
• 开发一个可预测的数学模型，捕捉表观遗传和基因调控网络中细胞表型的全局架构。
• 识别并验证将成纤维细胞重编程为心肌细胞的多种分子路径。
• 提供一个理论框架，整合表观遗传动态与发育和再生医学中的细胞命运转变。

提出的方法

• 本研究通过基于表观遗传和基因表达状态，将细胞表型映射为网络中的节点，构建了全局表观遗传状态网络。
• 该模型采用动力系统方法，模拟细胞状态之间的转换，将表观遗传景观视为势能面。
• 细胞命运转变被建模为网络中的轨迹，吸引子代表稳定表型，如成纤维细胞、心肌细胞或心 progenitor 细胞。
• 利用来自成纤维细胞和心肌细胞的基因表达和表观遗传标记的实验数据对网络进行参数化。
• 通过网络分析预测了三种主要重编程路径：经由 iPSC、经由心 progenitor 细胞，以及直接转分化。
• 该模型的预测结果与现有实验观察中关于中间细胞状态和基因表达动态的数据一致。

实验结果

研究问题

• RQ1 尽管基因组相同，哺乳动物细胞的细胞命运转变受何种全局架构原则支配？
• RQ2 如何将表观遗传景观形式化为细胞重编程的可预测数学模型？
• RQ3 成纤维细胞可通过哪些不同的分子路径被重编程为心肌细胞？
• RQ4 转分化是否可以在不逆转至多能状态的情况下发生？其中涉及的中间状态是什么？
• RQ5 表观遗传和基因调控网络如何共同调控细胞表型的稳定性和可逆性？

主要发现

• 表观遗传状态网络模型成功预测了从成纤维细胞到心肌细胞的三条不同重编程路径：经由诱导多能干细胞、经由心 progenitor 细胞，以及直接转分化。
• 该模型将中间细胞状态（如心 progenitor 细胞和 iPSC）识别为重编程网络中的关键节点，与实验观察一致。
• 预测的路径得到了现有实验数据的支持，显示在重编程过程中存在谱系特异性标志物的短暂表达。
• 网络框架揭示，细胞命运转变受高维表观遗传状态空间中吸引子动力学的支配。
• 该模型为多能性重编程和直接转分化提供了统一的系统层面解释，表明其具有共享的调控逻辑。
• 本研究证明，表观遗传状态网络可作为再生医学和合成生物学应用中的预测工具。